一种新的化合物A4276，它具有很大的潜力，可以作为NAPRT缺乏的EMT样癌症的特异性治疗方法

来源：生物谷原创 2023-12-07 13:24

利用蛋白质对之间的合成致死性(SL)关系已成为开发抗癌药物的重要途径。

利用蛋白质对之间的合成致死性(SL)关系已成为开发抗癌药物的重要途径。烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)是NAD+救助途径的限速酶，与NAD+ press - handler途径的关键酶烟酸磷酸核糖基转移酶(NAPRT)呈SL关系。NAMPT抑制剂不仅作为一种有前景的癌症治疗，而且作为一种防止化疗诱导的周围神经病变(CIPN)的手段，具有临床潜力。然而，由于NAD+对正常细胞至关重要，NAMPT抑制剂的临床应用具有挑战性。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771778/

近日，来自延世大学的研究者们在Theranostics.杂志上发表了题为“Discovery of a novel NAMPT inhibitor that selectively targets NAPRT-deficient EMT-subtype cancer cells and alleviates chemotherapy-induced peripheral neuropath”的文章，该研究表明A4276选择性靶向缺乏naprt的emt亚型癌细胞，并防止化疗诱导的周围神经病变，突出了其作为抗癌药物的潜力，可用于癌症单药治疗或与常规化疗药物联合治疗。

研究者首先在一组肺癌细胞系中进行药物衍生物筛选，以选择在nrt阴性和阳性癌细胞系之间具有最广泛治疗窗口的药物。体外和体内比较分析A4276与其他NAMPT抑制剂对naprt阴性癌细胞的选择性，以及A4276潜在的独特的NAMPT抑制机制。分析了各种癌症细胞系中患者来源的肿瘤转录组数据和蛋白质水平，以证实各种癌症类型中NAPRT缺失与上皮-间质转化(EMT)样特征之间的相关性。最后，在体外和体内研究了A4276对轴突的保护作用和对CIPN的治疗作用。

生物标志物驱动的表型筛选发现，与naprt阳性癌细胞和正常细胞相比，A4276对naprt阴性癌细胞具有突出的选择性。A4276对naprt阴性细胞的细胞毒性作用是通过直接与NAMPT结合实现的，在最佳和平衡水平上抑制其酶功能，使naprt阳性细胞通过naprt依赖的NAD+合成而存活。NAPRT缺乏是对A4276反应的生物标志物，也是各种肿瘤类型中emt亚型癌症的指标。值得注意的是，A4276通过降低nmn与nad +的比例，比其他NAMPT抑制剂更有效地保护轴突免受沃勒氏变性。