Cell：我国科学家揭示小细胞肺癌的预后标志物，有助于促进精准治疗的开发

在一项新的研究中，中国同济大学附属上海市肺科医院的张鹏（Zhang Peng）教授、中国科学院上海药物研究所的周虎（Zhou Hu）教授、中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所分子细胞科学卓越创新中心的高大明（Gao Daming）教授和季红斌（Ji Hongbin）教授领导的一个研究团队首次报道了小细胞肺癌（SCLC）临床队列的蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学特征的大规模研究，提供了SCLC蛋白质基因组学的全貌。

相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies”。

这项新的研究揭示了SCLC的分子特征，提出了新的SCLC分子亚型和靶向个性化治疗策略，从而为更好地理解SCLC的内在机制和改进临床治疗策略奠定了坚实的基础。

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤。SCLC约占所有肺癌病例的15%，其特点是癌细胞增殖快、转移性强、耐药性高，恶性程度和致死率最高，五年生存率仅为5%。然而，SCLC 的治疗进展缓慢，尚未发现能显著提高生存率的可行治疗靶点和精准疗法。

在这项新的研究中，这些作者收集了112名接受过手术切除的中国SCLC患者的肿瘤和匹配的邻近组织样本，并进行了包括全外显子组测序、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学在内的多组学综合分析。

这些作者首先通过体细胞突变和拷贝数丢失发现TP53和RB1是SCLC中的主要基因改变。他们发现，与西方人群相比，中国人群的ZFHX3基因突变频率更高。他们指出，TP53、FAT1和GNAS的基因突变对其自身的表达有影响，而且FAT1基因突变可通过促进细胞出现EMT表型而促进SCLC的发生和发展。

拷贝数变异对mRNA和蛋白表达有顺式和反式调控作用，RB1基因缺失对蛋白水平有显著的反式影响，但对mRNA影响较小。染色体5q缺失通过反式效应调控与DNA合成、DNA损伤修复和细胞周期相关的蛋白的表达，这可能是SCLC发病的一个重要机制。

通过比较肿瘤组织和相匹配的邻近组织的蛋白质组特征，这些作者发现了一系列与SCLC的发生和发展密切相关的蛋白、磷酸化位点和激酶（CHEK1、ATR、ATM、CDK2、GSK3A）。他们发现，HMGB3和CASP10与预后密切相关。HMGB3在肿瘤中高表达，与较差的预后相关。CASP10的表达较低，也与较差的预后有关。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.12.004

在一个独立的临床队列中进行的免疫组化分析证实了HMGB3和CASP10的表达与预后之间的相关性，表明它们作为预后指标的潜在价值。进一步的生物学实验表明，HMGB3可通过转录调控细胞连接相关基因的表达，促进SCLC的细胞迁移。

此外，这些作者还根据免疫细胞浸润水平对SCLC肿瘤进行了免疫分型。大多数SCLC肿瘤被归类为预后不良的冷肿瘤。只有少数属于热肿瘤亚型，表现出免疫相关通路的激活，如干扰素γ通路、抗原递呈和免疫检查点分子（如CTLA4、PD-L1、PD-1）的上调，这表明免疫疗法可能带来益处。

ZFHX3突变在SCLC的热肿瘤亚型中明显富集，并与免疫细胞浸润增加密切相关。携带ZFHX3突变患者的治疗反应较好，这表明ZFHX3突变可作为SCLC免疫治疗的生物标志物，为更精确的肿瘤免疫治疗提供重要线索。

最后，107份 SCLC 肿瘤样本被分为四个不同的亚型（nmf1~nmf4）。每个亚型都显示出特定的治疗弱点。例如，nmf2亚型显示出DLL3的高表达，这表明它可能对抗DLL3疗法（如双特异性抗体Tarlatamab）产生更好的反应。nmf3亚型表现出RTK信号传导升高的特征，表明使用RTK抑制剂（如安罗替尼）治疗可能会带来益处。这些亚型及其相应特征的发现将有助于指导SCLC的临床治疗选择。

这些作者还建立了大规模的SCLC患者衍生肿瘤异种移植（patient-derived tumor xenograft, PDX）模型和细胞系衍生异种移植（cell line-derived xenograft, CDX）模型，并对其进行了基因组学和蛋白质组学整合分析，验证了基于临床样本分子分型的靶向治疗策略。

总之，这些发现为了解 SCLC 的致病机制、预后预测、分子亚型分析和个性化治疗提供了理论依据。这些高质量的数据将为 SCLC 领域的基础和临床研究提供支持。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Qian Liu et al. Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2023.12.004.

Proteogenomics reveal prognostic markers of small cell lung cancer, advance development of precision therapies
https://medicalxpress.com/news/2024-02-proteogenomics-reveal-prognostic-markers-small.html