新型CXCR4拮抗剂联合Keytruda胰腺癌IIa期结果发布

日前，专注肿瘤学药物研发的生物制药公司BioLineRx宣布，评估先导药物CXCR4拮抗剂motixafortide（BL-8040）与Keytruda和化疗联合治疗胰腺癌的IIa期COMBAT/KEYNOTE-202研究结果发表于知名医学期刊《自然医学》。

PD-1抑制剂在胰腺导管腺癌（PDAC）中的治疗作用有限，这突显了同时靶向替代途径的必要性。在PDAC小鼠模型中，阻断CXC趋化因子受体4（CXCR4）可促进T细胞肿瘤浸润，并与抗PD-1疗法具有协同作用。

COMBAT/KEYNOTE-202是一项开放标签、2个队列II期研究，旨在评估motixafortide联合Keytruda和化疗治疗转移性PDAC的安全性、疗效和免疫生物学效应。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。

第一个队列在37例对1-4种先前化疗方案难治的患者，评估了motixafortide与Keytruda联合治疗。数据显示，在29例可评估患者中，DCR为34.5%，其中9例病情稳定，1例部分缓解，mOS为3.3个月。值得注意的是，二线患者（n=6）的mOS为7.5个月。此外，motixafortide单药治疗、motixafortide与Keytruda联合治疗均显示CD8+效应T细胞肿瘤浸润增加、肿瘤微环境中髓源性抑制细胞减少、循环免疫抑制树突细胞减少，这些现象证实了最初假设的和之前在动物模型中观察到的机制。

根据在第一个队列中观察到的临床和免疫生物学效应，以及在临床前研究中观察到的化疗联合motixafortide和PD-1抑制剂可提高抗肿瘤作用的数据，启动了第二个研究队列，纳入了三药方案（motixafortide + Keytruda + 化疗）。

第二个队列计划纳入40例患者，这些患者在初次诊断时确诊为转移性PDAC，并且在接受一线吉西他滨治疗后疾病进展。该入组于2020年1月完成，预计年中报告无进展生存期（PFS）和OS数据。

在论文提交时，该队列有22例患者的初步数据可用，数据显示，ORR为32%、DCR为77%、中位临床受益持续时间为7.8个月。这些数据与目前用于二线治疗的化疗标准护理（ORR=17%、DCR=52%、中位临床受益持续时间=3个月）相比显示出治疗进步。

PDAC是最难治疗的肿瘤之一，原因是初次诊断时通常已处于晚期，并且具有相对的化疗耐药性和高度免疫抑制的微环境，因此也被认为是最“冷”的肿瘤。虽然免疫疗法（如检查点抑制剂）在许多其他类型的癌症患者中对预后产生了积极的影响，但由于上述原因，PDAC对免疫疗法的治疗反应很差。

此次发表的文章，描述了motixafortide和Keytruda双重组合在PDAC这种最“冷”的肿瘤中显示出令人鼓舞的临床活性和机制证明。同时提供了三重联合治疗的初步数据，提示CXCR4/PD-1阻断有潜力提高PDAC患者化疗的受益。

Motixafortide是一种短合成肽，用作癌症免疫治疗的平台，具有独特的功能，使其有潜力成为同类最佳的CXCR4拮抗剂。CXCR4是一种趋化因子受体和一种已被验证的治疗靶点，在包括PDAC在内的许多人类癌症中过度表达。CXCR4在肿瘤生长、侵袭、血管生成、转移和治疗抵抗中起着关键作用，CXCR4的过度表达与预后不良有关。

在许多临床和临床前研究中，motixafortide已经被证明能以多种作用模式影响“冷”肿瘤，包括免疫细胞迁移、免疫效应T细胞对肿瘤的浸润、减少肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如MDSCs），将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，即使它们对免疫检查点抑制剂和化疗敏感。

目前，BioLineRx正在与默沙东合作，评估motixafortide与Keytruda联合用药方案。此外，该公司还与罗氏达成了合作，将motixafortide与Tecentriq联合用药。(生物谷Bioon.com）