Nat Commun：科学家识别出与阿尔兹海默病相关的大脑血管改变

血脑屏障是一个由血管和组织所组成特殊网络，其能滋养并保护大脑免受血液中循环的有害物质的侵袭，然而在阿尔兹海默病患者中，其大脑中的血脑屏障会被破坏。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Gliovascular transcriptional perturbations in Alzheimer’s disease reveal molecular mechanisms of blood brain barrier dysfunction”的研究报告中，来自梅奥诊所等机构的科学家们通过研究揭示了血脑屏障功能异常的独特分子特征，有望帮助开发诊断和治疗该病的新方法。

医学博士Nilufer Ertekin-Taner说道，这些特征或有望作为新型生物标志物来捕获阿尔兹海默病发病过程中大脑的改变情况。为了进行这项研究，研究人员分析了来自梅奥诊所大脑样本库的人类脑组织，以及已经发表的数据集和来自合作机构的脑组织样本，共包含12名阿尔兹海默病患者的脑组织样本以及12名未确诊阿尔兹海默病的健康患者的脑组织样本。所有参与者都为科学研究捐赠了自己的组织，利用这些组织以及外部数据集，研究人员分析了超过6个大脑区域中的数千个细胞，这或许就使得本文研究成为了迄今为止对阿尔兹海默病血脑屏障进行的最为严格的研究项目之一。

文章中，研究人员重点研究了大脑血管细胞（其占到了大脑细胞类型的一小部分），旨在分析与阿尔兹海默病相关的分子改变，他们尤其观察了在维持血脑屏障中扮演重要角色的两类细胞，即周细胞（pericytes）和星形胶质细胞（astrocytes），周细胞是大脑维持血脑屏障功能的守门人，而星形胶质细胞作为支持性细胞，其能决定其之间是否以及如何发生相互作用。

科学家识别出与阿尔兹海默病相关的大脑血管改变

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-48926-6

研究人员通过对阿尔兹海默病患者的样本进行研究发现，这些样本中周细胞和星形胶质细胞之间的交流沟通发生了改变，而这或许是通过VEGFA和SMAD3一对分子所介导的，VEGFA能刺激血管的生长，而SMAD3在机体对外部环境的细胞反应中扮演关键角色。利用细胞和斑马鱼模型，研究人员验证了他们的研究发现，即增加VEGFA的水平或许会导致大脑中SMAD3水平的下降。研究人员还利用阿尔兹海默病患者机体血液和皮肤样本中的干细胞以及对照组个体机体的相同干细胞进行了研究，他们利用VEGFA来处理细胞从而观察其如何影响SMAD3的水平和总体的血管健康，VEGFA会影响大脑周细胞中SMAD3的水平下降，这或许就表明这些分子之间存在某种特殊的相互作用。

研究者表示，血液中SMAD3水平较高的供体的血管损伤程度较低且会表现出较好的阿尔兹海默病相关治疗预后，但后期他们仍然需要进行大量研究来确定大脑中的SMAD3水平如何影响血液中SMAD3的水平。下一步研究人员计划深入研究SMAD3分子以及其对阿尔兹海默病患者机体血管和神经退行性治疗结局，并寻找能潜在参与维持机体血脑屏障的其它特殊分子。

综上，本文研究中，研究人员分析了阿尔兹海默病在胶质血管单位中的巨大转录组改变，并优先考虑了周细胞SMAD3-星形胶质细胞VEGFA之间相互作用的紊乱；同时还在跨物种模型中证实了这一点，从而揭示了阿尔兹海默病患者机体血脑屏障不完整性发生的分子机制。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

İş, Ö., Wang, X., Reddy, J.S. et al. Gliovascular transcriptional perturbations in Alzheimer’s disease reveal molecular mechanisms of blood brain barrier dysfunction. Nat Commun 15, 4758 (2024). doi：10.1038/s41467-024-48926-6