类固醇难治性急性移植物抗宿主病(GvHD)治疗药物！诺华JAK抑制剂Jakavi III期临床成功！
来源：本站原创 2020-04-24 13:55
REACH2研究是在治疗急性移植物抗宿主病（aGvHD）方面成功达到主要终点的第一个III期研究。ruxolitinib是首个也是唯一一个获FDA批准治疗类固醇难治性GvHD的药物。目前，ruxolitinib治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)细胞因子风暴的全球III期临床试验正在进行中。
2020年04月24日讯 /生物谷BIOON/ --诺华（Novartis）近日宣布，关键III期REACH2研究的结果已发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），数据显示：与最佳可用疗法（BAT）相比，口服JAK1/2抑制剂Jakafi（ruxolitinib，鲁索替尼）能改善类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GvHD）患者的一系列疗效指标。
值得一提的是，REACH2研究是在治疗急性移植物抗宿主病（aGvHD）方面成功达到主要终点的第一个III期研究，加强了先前报道的II期REACH1研究的结果。目前，诺华正在开展另一项关键III期REACH3研究，评估Jakafi治疗类固醇难治性慢性GVHD患者，结果将在今年下半年公布。
2019年5月，美国FDA根据单臂II期REACH1研究的结果，批准ruxolitinib（由Incyte公司在美国销售，商品名Jakafi），用于12岁及以上儿童及成人患者，治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GvHD）。值得一提的是，ruxolitinib是首个也是唯一一个获FDA批准治疗类固醇难治性GvHD的药物。REACH1研究中，ruxolitinib治疗第28天的总缓解率（ORR）为57%、完全缓解率（CR）为31%。
在REACH2研究中，与BAT治疗组相比，Jakavi治疗组在第28天的总缓解率（ORR）显著提高（62% vs 39%，p＜0.001），达到了研究的主要终点。关键次要终点方面，与BAT治疗组，Jakavi治疗组在8周内维持持久ORR的患者比例显著更高（40% vs 22%，p＜0.001）。此外，Jakavi治疗组无失败生存期（FFS）较BAT治疗组延长（5.0个月 vs 1.0个月；HR=0.46，95%CI:0.35,0.60），其他次要终点也呈现积极趋势，包括缓解持续时间（DOR）。
该研究中，没有观察到新的安全信号，治疗引起的不良事件（AE）与已知的Jakavi安全性概况一致。最常见的不良反应是血小板减少、贫血和巨细胞病毒（CMV）感染。尽管有38%和9%的患者分别需要调整Jakavi和BAT剂量，但因AE而停止治疗的患者数量较低（分别为11%和5%）。
德国弗赖堡大学医院血液学、肿瘤学和干细胞移植科Robert Zeiser表示：“急性移植物抗宿主病患者面临着危及生命的挑战，治疗选择有限，尤其是近一半的患者对最初的类固醇治疗没有反应。来自REACH2研究的新数据显示了Jakavi相对于当前标准护理方案的优越性，进一步证明了在这种难以治疗的疾病中，靶向JAK通路是一种行之有效的策略。”
诺华全球药物开发主管兼首席医疗官John Tsai表示：“REACH2是在类固醇难治性急性移植物抗宿主病患者中取得成功的首个随机III期试验，其令人信服的结果使我们相信，Jakavi有潜力应对这种难治性疾病。我们期待与美国以外的监管机构展开讨论。”
移植物抗宿主病（GvHD）是由于移植物的抗宿主反应而引起的一种免疫性疾病，是同种异体造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因。在这种情况下，植入的细胞启动免疫反应并攻击移植受者的器官。GvHD分为2种形式，即急性和慢性，可影响多种器官系统，最常见的受累器官为皮肤、胃肠道和肝脏。临床上，大多数患者采用糖皮质激素治疗，这是一类类固醇药物，长期使用会导致严重的健康并发症。发生类固醇难治急性GVHD的患者可发展为严重的疾病，一年死亡率约为70%。据估计，每年约有一半的急性GVHD患者对类固醇治疗应答不足。
ruxolitinib是一种首创的口服Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制剂。该药目前的适应症包括：骨纤维化、真性红细胞增多症（PV）、皮质类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GvHD）。在美国市场，该药品牌名为Jakafi，由Incyte销售；在美国以外地区，该药品牌名为Jakavi，由诺华销售。
目前，Incyte公司也正在开发ruxolitinib乳膏剂，该制剂处于III期临床开发：（1）用于治疗轻度至中度特应性皮炎（TRuE-AD项目）患者，（2）用于治疗青少年和成人白癜风（TRuE-V项目）。Incyte拥有开发和商业化ruxolitinib乳膏剂的全球权利。之前公布的II期研究数据显示：与赋形剂对照（不含药物的乳膏）组相比，ruxolitinib乳膏剂治疗组患者面部白癜风严重程度指数评分显著改善、全身白癜风皮损复色（repigmentation）具有显著改善。今年2月，ruxolitinib乳膏剂治疗特应性皮炎III期项目获得了成功。
值得一提的是，本月初，诺华和Incyte宣布，启动一项III期临床试验（RUXCOVID），评估ruxolitinib（Jakafi/Jakavi）联合标准护理（SoC）治疗与新型冠状病毒肺炎（COVID-19）相关的细胞因子风暴。细胞因子风暴是一种严重的免疫过度反应，可导致COVID-19患者的呼吸系统损害，出现危及生命的呼吸并发症。这项合作研究中，Incyte将赞助美国地区、诺华将赞助美国以外地区的试验开展。
诺华和Incyte表示，启动ruxolitinib治疗COVID-19相关细胞因子风暴的这一决定，是基于临床前证据和独立研究的初步临床证据，表明Jakafi/Jakavi可能降低需要重症监护和机械通气的患者数量。此外，这一决定也得到了大量关于Jakavi/Jakafi在急性移植物抗宿主病（GVHD）和骨髓增生性肿瘤等疾病中的安全性和有效性的数据支持。拟议的试验将评估由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的重症COVID-19患者，将Jakavi/Jakafi与标准护理（SoC）联合用药，并与SoC进行对比。
由于许多由COVID-19引起的严重呼吸系统疾病（如肺炎）患者具有与细胞因子风暴和JAK-STAT通路激活增强一致的特征，因此可以推测ruxolitinib可能在治疗这些患者中发挥作用。
除了诺华和Incyte，礼来在本月也宣布与美国国立卫生研究院（NIH）下设机构美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）达成协议，将口服JAK1/JAK2抑制剂baricitinib纳入NIAID的适应性COVID-19治疗试验的一个组进行研究，评估baricitinib作为一种潜在治疗药物，用于治疗确诊为COVID-19的住院患者的疗效和安全性。这项研究于本月在美国启动，并计划扩展到欧洲和亚洲等其他地区。研究预计未来2个月内会有结果。
鉴于COVID-19中的炎性级联反应，baricitinib的抗炎活性被认为在COVID-19治疗中具有潜在的有益作用，值得在COVID-19患者中进一步研究。（生物谷Bioon.com）
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