《细胞·代谢》：发现抗衰又减重的神经元！科学家发现大脑能直接号令肥肉，使其燃烧为大脑和身体供能，并延长寿命

美国华盛顿大学医学院Shin-ichiro Imai教授团队于近日发表在《细胞·代谢》期刊上的最新研究[1]，在小鼠下丘脑中发现了一群特殊的神经元亚群，激活时向脂肪组织传递信号，促使其为大脑功能和身体活动提供补给，从而调控小鼠衰老速度和寿命，顺便还能减少点儿脂肪储存。

这条信号反馈回路随年龄增长而发生“电路老化”、活性减弱，导致小鼠出现身体活动减少等生理衰老。通过干预使信号反馈回路持续活跃，小鼠则表现出延缓衰老和更长的寿命。

论文首页截图

哺乳动物的下丘脑充当着身体指挥官的角色，通过激素调控着肝脏、脂肪组织、骨骼肌、肠道等外周组织器官的功能，同时外周组织器官分泌的因子也能够反过来用于维持下丘脑的功能。

在这项研究中，研究者们发现，与下丘脑其它区域相比，小鼠下丘脑背内侧核（DMH）特异性富集着表达蛋白质Ppp1r17的神经元（DMHPpp1r17）。DMHPpp1r17神经元的主要类型为谷氨酸能神经元，可投射到前视区（POA）、室旁核（PVN）、外侧下丘脑（LH）和中脑导水管周围灰质（PAG）等与外周组织器官稳态调节相关的关键脑区。

Ppp1r17在DMH区域的神经元特异性表达

通过将DMH神经元的Ppp1r17特异性敲除，研究者们揪出与DMHPpp1r17神经元通讯的“神秘下线”——白色脂肪组织。

对，就是那个令减肥人士谈虎色变、储藏脂质的真·肥肉，不是用来发热消耗能量的棕色脂肪。研究者们发现，DMHPpp1r17神经元与白色脂肪组织之间的友好交流调控着小鼠生理衰老，并且顺带帮助小鼠减肥。

具体怎么回事儿呢？

一系列结果表明，DMHPpp1r17神经元产生的蛋白Ppp1r17能够从细胞质易位进入细胞核，调节与突触功能相关的基因转录，从而使DMHPpp1r17神经元激活。DMHPpp1r17神经元这一激灵，刺激了交感神经系统，启动身体的战斗或逃跑应激反应，导致心率加速、呼吸加快、能量代谢增加、消化活动减少等。

在这种情况下，白色脂肪组织也被调动起来，将它们掖着藏着、被咱们平时痛恨的脂质释放出来，用于促进身体活动。

更重要的是，白色脂肪还会大量释放细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）到血液中， eNAMPT返回下丘脑并促进功能，例如NAD+生物合成、去乙酰化酶SIRT1活性和神经活动等，为脑细胞的活动提供充分燃料。

然而，随着年龄增长，Ppp1r17在小鼠DMHPpp1r17神经元中的定位发生改变，被蛋白质激酶PKG磷酸化后倾向于离开细胞核，导致下丘脑-白色脂肪组织之间的反馈信号减弱。

由于接受不到足够多的信号，白色脂肪组织中的神经网络变得稀疏，脂质和eNAMPT释放减少，引起脂肪堆积、体重增加，为大脑等其它组织提供的燃料不再充足，小鼠发生身体活动减少等生理衰退。

年龄增大后Ppp1r17趋向于定位细胞质，引起白色脂肪组织代谢改变

研究者们尝试通过将蛋白激酶PKG敲低来将Ppp1r17劝留在细胞核中，以协助这条反馈信号回路正常运作。

结果显示，将Ppp1r17留在细胞核中的策略很成功。在这种处理下，老年小鼠eNAMPT血液水平升高、活动量增大，皮毛更厚更亮，说明健康状态更好；中位寿命937天、最长寿命1054天，分别较对照组延长58天（p=0.026）、61天（p=0.0554），相当于寿命延长约7%。

或者不管Ppp1r17在哪，直接采用化学遗传学的方法使老年小鼠的DMH Ppp1r17神经元持续激活，也可以延缓衰老，与敲低蛋白激酶PKG的效果相近，且小鼠体重略有较低。

实际上，2022年9月的国家老龄化咨询委员会 (NACA) 会议上[2]，专门提出了一个名为“衰老器官间通讯（Interorgan Communication in Aging）”的概念作为抗衰领域的新研究方向，指人体不同组织之间的信息交流障碍是年龄相关的生理衰退的根本原因，导致信息和细胞供给无法在各个器官之间有效传达，诱导各种衰老表型并限制健康寿命。

Shin-ichiro Imai教授团队此次找到了决定衰老和寿命的特定神经元及其介导的大脑-脂肪组织信号反馈回路，进一步强调了身体各个组织器官之间的协调运作对于抗衰的重要性，有助于开发全新且有效的抗衰老干预措施。

参考文献：

[1]Tokizane, K., Brace, C. S., & Imai, S. I. (2024). DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell metabolism, S1550-4131(23)00462-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.011

[2]https://www.nia.nih.gov/approved-concepts#InterOrgan