Nat Commun：科学家成功利用CRISPR碱基编辑技术纠正产前溶酶体贮积病

2021年7月15日 讯 /生物谷BIOON/ --子宫内的碱基编辑或有望在机体病变发生之前来纠正致病性的突变，1型黏多糖病（MPS-IH，贺勒氏症，指任何一种涉及黏多糖先天性代谢紊乱的疾病）是一种影响机体多个器官功能的溶酶体贮积病（LSD，lysosomal storage disease），其通常会导致个体出生后发生早期的心肺衰竭。如今越来越多的研究证据证实了在出生前纠正致死性的遗传性疾病可行性，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“In utero split AAV9 adenine base editing corrects the multi-organ pathology in a lethal lysosomal storage disease”的研究报告中，来自费城儿童医院等机构的科学家们通过研究成功利用DNA碱基编辑技术对产前小鼠模型进行研究，纠正了一种被称为贺勒氏症的溶酶体贮积病。利用一种在腺相关病毒载体中运输的腺嘌呤碱基编辑器，研究人员就能纠正负责这种疾病的单一碱基突变，这种疾病在个体出生前就已经开始进展了，其会影响多个器官的功能，如果不及时治疗的话，有可能会导致个体在儿童期就发生死亡。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24443-8

医学博士William H. Peranteau表示，本文研究结果表明，在临床前小鼠模型中利用产前碱基编辑技术来治疗贺勒氏症是可行的。除了能够展示出生前治疗该疾病的益处外，研究者还发现，利用这种碱基编辑工具还能在个体出生后对其进行矫正，这就突出了该技术在产前和产后治疗贺勒氏症的前景和希望。贺勒氏症是一种溶酶体贮积病，在西方国家中，大约每10万名婴儿中就有1名婴儿会受到该病的影响，该病的发生通常是由单一DNA碱基突变所引起的，即腺嘌呤代替了鸟嘌呤；患儿出生后6个月时，其就会出现肝脏和脾脏肿胀、腹壁疝气、肌肉骨骼异常、视网膜和神经认知退化及心脏病等疾病表现；如果不加以治疗的话，患者在5-10岁时会因心肺并发症而发生死亡；即使接受了治疗，患者也会出现一定的疾病并发症，因为目前的治疗方法所产生的治疗效果非常有限，尤其是在患儿延迟治疗的情况下。

由于这种疾病的病理学表现在患者出生前就已经开始了，因此研究人员认为，该综合征是产前治疗的最佳候选对象，基于这一考虑，研究人员利用CRISPR碱基编辑技术成功将MPS-IH小鼠模型中突变的腺嘌呤转换成了鸟嘌呤，该技术只需要单链DNA的破裂，其要比其它编辑方法更加有效且安全。文章中，研究人员使用了一种腺相关病毒9（AAV9）病毒载体来讲碱基编辑器运输到胎儿小鼠模型中，结果发现，接受产前治疗的小鼠模型表现出了存活率的提高和机体代谢、骨骼和心脏疾病病理学表现的改善。值得注意的是，研究人员在模型机体中的肝脏和心脏中都观察到了修正细胞的存在，这就表明这种疗法或能对多个器官有效。

在W392X MPS-IH小鼠模型中进行宫内碱基编辑。

图片来源：Sourav K. Bose, et al. Nature Communications, online July 13, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-24443-8

为了评估出生后该疗法治疗的可行性，研究人员在MPS-IH小鼠出生后10周左右检测了这种方法，并观察到了该疗法对模型机体肝脏和心脏的有效靶向性作用，当然这也与其机体心脏功能的改善直接相关。患病对照模型在4-6个月时会经历心脏功能衰退，甚至死亡的状况，而产后治疗的小鼠在4个月时就会表现出心脏疾病，但在4-6个月时机体疾病的进展就会放缓；与产前治疗的小鼠相似，出生后治疗的小鼠在研究终点前并没有一只发生死亡。

研究者Peranteau说道，鉴于疾病的产前发病情况、非侵入性的产前诊断以及疾病的进行性和病态性等特征，贺勒氏症和其它溶酶体贮积病或许就代表了出生前治疗最有潜力和吸引力的目标。尽管这些方法对母亲和胎儿的安全性在临床转化上仍需要严格定性和研究，但本文研究为一些产后治疗效果非常有限的遗传性疾病的治疗提供了新的思路和线索。

综上，这篇概念验证研究证明了在出生前通过临床相关递送机制在多个器官中有效进行治疗性碱基编辑的可能性，同时也强调了利用CRISPR碱基编辑技术治疗MPS-IH和其它遗传性疾病的潜力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sourav K. Bose, Brandon M. White, Meghana V. Kashyap, et al. In utero split AAV9 adenine base editing corrects the multi-organ pathology in a lethal lysosomal storage disease, Nature Communications, online July 13, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-24443-8