JAMA子刊：迄今最大规模研究发现，ApoE4对东亚人伤害最大，且ApoE2不保护东亚人

APOE基因这回有点儿欺人太甚了！！

一直以来，在我们的认知中，APOE4是散发型阿尔茨海默病（AD）的最强风险基因[1]，而APOE2则是散发型AD的最强保护基因[2]。没有强有力的证据表明APOE会搞人种歧视。

然而，斯坦福大学Michael E. Belloy团队今天在著名期刊JAMA Neurology上发表的一项重磅研究成果，刷新了我们对APOE与AD风险关系的认知[3]。

他们基于近7万名东亚人、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和西班牙裔人的数据，发现APOE4与这四个人群患AD的风险相关性逐渐降低；而且APOE2对非西班牙裔白人/黑人有保护作用，对东亚人和西班牙裔人没有保护作用。

简单来说，APOE4对东亚人伤害最大，而且APOE2也不保护东亚人。

众所周知，APOE有三个亚型，分别是APOE2、APOE3和APOE4。

这三个亚型仅在第112和158位两个氨基酸位置上存在不同，但是它们与AD的关系却有天壤之别[1,2]。

与纯合APOE3相比，APOE2/4与患AD风险升高1.64倍相关，APOE3/4与患AD风险升高2.63倍相关，纯合APOE4则与患AD风险升高近14倍相关[1]；而APOE2/3与患AD风险降低61%相关，纯合APOE2与患AD风险降低87%相关[2]。

由于数据积累等原因，一直以来，科学家还不清楚年龄、性别、种族和民族以及人群祖先，对APOE与AD风险之间关系的影响。

近年来，由于测序技术的快速发展和推广，越来越多的人接受了基因检测。这让Belloy团队认为，是时候启动迄今最大规模的相关研究了。

于是他们获取了68756人的数据，其中7145人为非西班牙裔黑人（简称黑人，70.8%为女性；平均年龄为78.4岁）；21852人为东亚人（人口统计学数据不详）；5738人为西班牙裔（68.2%为女性；平均年龄为75.4）；34021人为非西班牙裔白人（简称白人，59.3%为女性；平均年龄为77岁）。

总的来看，基因型为纯合APOE4或APOE3/4的东亚人患AD风险分别是纯合APOE3东亚人的26.13或4.54倍，基因型为纯合APOE4或APOE3/4的白人患AD风险分别是纯合APOE3白人的13.04倍或3.46倍，基因型为纯合APOE4或APOE3/4的黑人患AD风险分别是纯合APOE3黑人的6.49或2.18倍，基因型为纯合APOE4或APOE3/4的西班牙裔患AD风险分别是纯合APOE3西班牙裔的3.62或1.9倍。

与基因型为纯合APOE3的同种人相比，基因型为纯合APOE2或APOE2/3的白人患AD的OR值为0.58，黑人为0.69，西班牙裔为0.89，东亚人为0.97。基于这些数据，Belloy团队认为，APOE2与西班牙裔和东亚人的AD风险没有相关性。

APOE亚型与AD风险之间的关系

从以上数据可以看出，与其他种族和族裔群体相比，APOE4对西班牙裔的伤害最小，而对东亚人的伤害最大。巧合的是，APOE2对这两个人群都没有保护作用。

虽然在东亚和西班牙裔个体中，纯合APOE2和APOE2/3与AD风险没有显著关联，但与APOE3/4相比，APOE2/4在这两个群体中的风险相对较低，这表明当APOE2与APOE4一起出现时，APOE2可发挥保护性作用。

总的来说，Belloy团队的这项研究成果让我们对APOE与AD风险之间的关系有了新认知。

更重要的是，这个研究还提出一些问题。首先，APOE2为什么对西班牙裔和东亚人没有保护作用。其次，鉴于抗Aβ抗体的疗效和不良反应都受个体APOE基因型的影响，那么临床研究招募患者入组时是否应该考量APOE基因型。

期待后续的研究能进一步解开APOE与AD之间关系，让AD的治疗更有效。

参考文献：

[1].Yamazaki Y, Zhao N, Caulfield TR, Liu CC, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: pathobiology and targeting strategies. Nat Rev Neurol. 2019;15(9):501-518. doi:10.1038/s41582-019-0228-7

[2].Reiman EM, Arboleda-Velasquez JF, Quiroz YT, et al. Exceptionally low likelihood of Alzheimer's dementia in APOE2 homozygotes from a 5,000-person neuropathological study. Nat Commun. 2020;11(1):667. doi:10.1038/s41467-019-14279-8

[3].Ossenkoppele R, van der Flier WM. APOE Genotype in the Era of Disease-Modifying Treatment With Monoclonal Antibodies Against Amyloid-β. JAMA Neurol. 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.4046