9月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究！

时间匆匆易逝，转眼间9月份即将结束，在即将过去的9月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

【1】Nature：首次成功地利用经过重编程的酵母合成抗癌药物长春碱

doi：10.1038/s41586-022-05157-3

在2019年的夏季和秋季，一些癌症患者的治疗出现了中断。原因是药物长春碱（vinblastine）和长春新碱（vincristine）的短缺，它们是治疗几种类型癌症的基本化疗药物。这两种药物是从马达加斯加植物长春花（Catharanthus roseus）的叶子中分离出来的，目前还没有替代品。该植物的两种活性成分---文多灵（vindoline）和长春质碱（catharanthine）---一起形成了可以抑制癌细胞分裂的长春碱。

尽管这种植物很常见，但生产1克长春碱需要2000多公斤的干叶。2019年到2021年的持续短缺主要是由这些成分的供应延迟造成的。在一项新的研究中，来自丹麦技术大学、美国劳伦斯伯克利国家实验室、加州大学伯克利分校和中国科学院深圳先进技术研究院等研究机构的研究人员对酵母进行了基因工程改造，以产生文多灵和长春质碱。他们还成功地提纯了这两种前体，并将它们结合起来，形成了长春碱。因此，他们发现了一种新的合成方法来制造这些药物。相关研究结果发表在Nature期刊上。

strictosidine-β-D-glucosidase (SGD)在酵母中的功能化。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05157-3。

这项新的研究可能会产生完全不受影响作物种植的因素（如植物疾病和自然灾害）影响的文多灵、长春质碱和其他生物碱的新来源。根据论文第一作者、丹麦技术大学诺和诺德基金会生物可持续性中心高级研究员Jie Zhang的说法，由于制造这些化合物的基本成分是面包酵母和简单的可再生底物（比如糖和氨基酸），因此制造它们也不容易受到大流行病和全球物流挑战的影响。Zhang说，“在过去的几年里，我们已经看到了这些药物在市场上出现了多次短缺的情况。这些事件发生的频率越来越高，并且很可能在未来再次发生。当然，我们设想为这些药物和其他分子建立新的供应链。这个结果是一个概念证明，不过在扩大规模和进一步优化细胞工厂，以具有成本效益的方式制造这些成分方面，还有很长的路要走。”

【2】Nature：科学家发现机体脂肪组织和大脑之间交流的秘密

doi：10.1038/s41586-022-05137-7

脂肪对大脑说了什么？多年来，科学家们认为，通过血液被动漂浮的激素或许是机体脂肪（脂肪组织）将与压力和代谢相关的信息传递给大脑的一种方式，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The role of somatosensory innervation of adipose tissues”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究发现，一种新识别出的感觉神经元或许携带着从脂肪组织到大脑中的信息流。

对这些神经元的发现首次表明，机体大脑正在积极地调查脂肪，而并不仅仅是被动地接受关于其相关的信息，这一发现的影响和意义是非常深远的。而这也是揭示感觉神经元对人类机体健康和疾病非常重要的另一个例子。在哺乳动物中，脂肪组织能以脂肪细胞的形式来储存能量，当机体需要能量时就会释放储存的能量；同时其还控制着一系列激素和与饥饿、代谢相关的信号分子，在包括糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化和肥胖相关的疾病中，这种能量储存和信号传递的方式经常会出现问题。

科学家们早就知道，神经能延伸到脂肪组织中，但研究者推测其并非是能将数据传输到大脑中的感觉神经元，相反，大多数人假设，脂肪中的神经主要属于交感神经系统，即负责“或战或逃”反应的网络，这种网络能在压力和机体活动期间帮助开启燃烧脂肪的通路，尝试阐明这些神经元的类型和功能一直非常困难，而且用于研究距离机体表面或大脑的神经元的方法在脂肪组织的深处或许并不奏效，因为那里的神经很难看到或被刺激。

【3】Nature：科学家发现负责机体对脂肪偏好的脑-肠回路

doi：10.1038/s41586-022-05266-z

一个对脂肪食物渴望搏斗的节食者或许会被诱惑去责备其舌头，而黄油或冰激凌的美味却是难以抵挡的，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Gut-brain circuits for fat preference”的研究报告中，来自Zuckerman研究所等机构的科学家们通过研究对人类机体食欲的来源进行了调查，结果解开了机体肠道和大脑之间的一种新型关联，其或能驱动机体对脂肪的渴望。

研究人员通过对小鼠进行研究后发现，过量摄入脂肪和糖类或许会引发肥胖和代谢性疾病的流行，如果我们想要控制对脂肪贪得无厌的欲望，如今科学正在向我们展示，驱动这些渴望的关键或许就是大脑和肠道之间的关联。关于饮食选择和健康的新观点始于研究者Zuker的实验室对糖类的研究，研究人员发现，葡萄糖或会激活一种特定的肠-脑回路，在肠道糖类存在的情况下，该回路或许会与大脑进行沟通；相比之下，无热量的人工甜味剂或许并没有这种效果，这或许就解释了为何无糖汽水会让我们感到不满足。

研究者Zuker博士说道，本文研究结果表明，舌头或许会告诉大脑我们喜欢什么，比如尝起来很甜、很咸或者很油腻的食物等，然而，肠道会告诉大脑我们想吃什么，我们需要什么。研究人员想通过研究揭示小鼠如何对膳食脂肪产生反应，每种动物都必须摄入脂肪和脂质来提供生命所需的基本组分，于是研究人员给小鼠提供了含有溶解脂质的水瓶，其中包括大豆油的一种成分，以及含有已知并不影响肠道的甜味物质的水瓶。几天后，这些啮齿类动物对脂肪水产生了强烈的偏好，即使科学家们对小鼠进行了遗传性修饰来移除其利用舌头品尝脂肪的能力，其也能形成这种偏好。

【4】Nature：首次发现将硒整入到微生物小分子中的生物合成途径

doi：10.1038/s41586-022-05174-2

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员发现了一条将硒整入微生物小分子中的生物合成途径，标志着这种原子首次在天然产物中被发现，这就为硒生物学开辟了新的途径。这一发现还强烈地表明，硒是所有生命王国中的一种重要的微量元素，它在细菌中的生物作用可能比科学家们最初假设的更重要。相关研究结果于2022年9月7日在线发表在Nature期刊上。

论文第一作者、Seyedsayamdost实验室研究生Chase Kayrouz说，“这是一个封闭的领域。20年来，没有人发现硒代谢的新途径。含硒蛋白（selenoprotein）和含硒核酸（selenonucleic acid）的生物合成是在20世纪80年代和90年代被阐明的。从那时起，人们就认为这些是微生物利用硒做的唯一事情。我们只是想知道它们是否会将硒纳入其他小分子中？结果发现，它们确实如此。”Seyedsayamdost说，他们的“研究表明，自然界确实已经进化出将这种元素整合到小分子、糖类和次级代谢物中的途径。硒具有显著的特性，与生物大分子中发现的任何其他元素不同。例如，含硒抗氧化剂麦角硒因（selenoneine）成为一种比这种分子的硫代版本更好的抗氧化剂。但是，虽然硫在生物大分子中无处不在，但硒的出现却要稀少得多，而且被认为仅限于生物聚合物”。

图中显示了将硒整入到微生物小分子中的生物合成途径。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05174-2。

Seyedsayamdost说，“大自然已经进化出了将硫或硒整合到天然产物中的特异性机制，从而通过各自特有的途径来利用这两种元素的独特特性。”该实验室开始他们的研究时假设，硒原子应该存在于天然产物中，因为它在其他地方的利用是无处不在的。他们问，这样的特征在微生物基因组中会是什么样子？

【5】Nature：重大进展！揭示免疫细胞ILC3在协助免疫系统对肠道益生菌产生耐受性中起着重要作用

doi：10.1038/s41586-022-05141-x

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现一群称为3型天然淋巴细胞（group 3 innate lymphoid cell， ILC3）的免疫细胞在建立对定居在人类胃肠道中的共生微生物的耐受性方面发挥着重要作用。这一发现阐明了肠道健康和粘膜免疫的一个重要方面---这可能是更好地治疗炎症性肠病（IBD）、结肠癌和其它慢性疾病的关键。相关研究结果于2022年9月7日在线发表在Nature期刊上。

研究者Gregory F. Sonnenberg说，“作为这项新研究的一部分，我们确定了一条驱动对胃肠道微生物群的免疫耐受的新途径。这是我们对粘膜免疫力理解的一个根本性进展，可能是理解免疫系统在IBD等疾病中开始不适当地攻击微生物群时出问题的关键。”科学家们早就知道，数万亿个细菌、真菌和其他微生物共生在哺乳动物的肠道中。免疫系统通常耐受这些“有益的”肠道微生物，而不是攻击它们，其机制还没有得到很好的理解。但有证据表明，这种耐受性在IBD中受到破坏，导致有害的肠道炎症爆发。因此，对肠道免疫耐受性的详细了解可能使开发强大的IBD新疗法成为可能。IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，仅在美国就影响了几百万人。

在这项新的研究中，Sonnenberg及其同事们使用单细胞测序和荧光成像技术来描述排出健康小鼠肠道的肠系膜淋巴结中的免疫细胞。他们专注于表达转录因子RORγt的免疫细胞，这些免疫细胞已知会在对肠道内定植的微生物作出反应时驱动炎症或耐受。他们发现，这些组织中主要的免疫细胞类型是T细胞和ILC3。后者是一个免疫细胞家族，在肠道和肺部等粘膜组织中作为第一道防线发挥作用。通过与英国伯明翰大学的研究人员密切合作，Sonnenberg及其研究团队观察到，在称为滤泡间区（interfollicular zone）的淋巴结区域，ILC3与一种特定类型的T细胞---称为RORγt+调节性T细胞（Treg）---密切相互作用，从而适应于抑制炎症和免疫活动，以促进肠道中的耐受性。

【6】Nature：发现人类端粒DNA的新结构

doi：10.1038/s41586-022-05236-5

端粒有时被看作是长寿的关键。它们保护基因不受损害，但每次细胞分裂时都会变短一些。如果它们变得太短，细胞就会死亡。在一项新的研究中，来自新加坡南洋理工大学和荷兰莱顿大学的研究人员借助于物理学和微小的磁铁，发现了端粒DNA的新结构。这一新发现将有助于我们了解衰老和疾病。相关研究结果于2022年9月14日在线发表在Nature期刊上。

提到DNA，物理学并不是第一个让人想到的科学学科。但是来自莱顿大学莱顿物理研究所的John van Noort是发现这种新DNA结构的科学家之一。作为一名生物物理学家，他将物理学的方法用于生物学实验。这也引起了南洋理工大学生物学家们的注意。他们请van Noort协助研究端粒的DNA结构。在我们身体的每个细胞中都有携带基因的染色体，这些基因决定了我们的特征（比如我们的长相）。在这些染色体的末端是端粒，它们保护染色体不受损害。它们有点像鞋带末端的金属饰物。

人类DNA有两米长，所以它必须经过折叠才能放入细胞中。这是通过将DNA缠绕在组蛋白上实现的；DNA和组蛋白一起被称为核小体。这些核小体彼此之前由游离的连接DNA相连，犹如一串念珠。这串念珠会折叠得更多。它如何做到这一点，取决于核小体之间的DNA的长度，也就是这串念珠的长度。折叠后出现的两种结构已经为人所知。在其中的一种结构中，两个相邻的念珠粘在一起，游离的DNA悬挂在中间。如果两个相邻的念珠之间的DNA片段较短，相邻的念珠就不能粘在一起，它们就会形成两个并排的堆栈。

【7】Nature：在小鼠模型中发现脑干中调节疾病症状的神经元簇

doi：10.1038/s41586-022-05161-7

在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学和中国复旦大学的研究人员发现了小鼠大脑中调节疾病症状的神经元簇（neuron clusters）。相关研究结果于2022年9月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Brainstem ADCYAP1+ neurons control multiple aspects of sickness behaviour”。在这篇论文中，他们描述了他们进行的定位神经元簇的多阶段过程，以及为何发现它们可能很重要。

当人（或小鼠）生病时，他们（它们）往往表现出发烧、疼痛和恶心等症状。先前的研究已表明，身体产生这类症状是为了对抗疾病背后的任何东西。但大脑如何进行这些活动仍是未知数。在这项新的研究中，这些作者研究了表现出疾病症状的小鼠。

疾病行为中全脑活动的变化。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05161-7。

这些作者首先给它们注射脂多糖，即一种细菌内毒素，而不是直接让它们感染细菌---这使得它们出现的症状更加一致。然后，他们在24小时内多次对这些小鼠进行了大脑扫描，以了解更多关于在启动疾病症状时大脑中发生的情况。他们发现在第一次注射脂多糖后不久，脑干孤束核（nucleus of the solitary tract， NTS）中的一个神经元亚群变得活跃，脑干的最后区（area postrema， AP）也是如此。先前的研究已表明，NTS接收来自大肠的信号，而AP则不断浸泡在体液因子中。

这些作者随后使用一种名为TRAP2的技术激活了没有接受脂多糖注射的受试小鼠的神经元簇。这些小鼠表现出与那些接受脂多糖注射的小鼠一样的疾病症状。他们还发现抑制那些接受脂多糖注射的小鼠体内的神经元簇会大大减少疾病症状。接下来，这些作者对他们所确定的神经元簇中的细胞进行了RNA测序---这使他们能够确定他们所确定的神经元簇中负责启动疾病症状的特定神经元：ADCYAP1+神经元。

【8】Nature：重大进展！一种缓慢给送、剂量递增的疫苗接种策略有望让身体产生强效中和HIV的抗体

doi：10.1038/s41586-022-05216-9

在一项新的研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所、斯克里普斯研究所和加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员发现了免疫系统如何能够转变为一种抗体制造机器，能够中和目前最难以捉摸的病毒之一：HIV。相关研究结果于2022年9月21日在线发表在Nature期刊上。

科学家们曾经认为，制造抗体的B细胞只花了几周时间来完善它们对付病毒威胁的武器装备。如今，这项新的研究表明，一种“缓慢给送、剂量递增”的疫苗接种策略可以促使B细胞花几个月的时间来突变和进化它们对抗病原体的抗体。这一发现是朝着开发有效、持久的疫苗来对抗病原体（如HIV、流感病毒、疟原虫和SARS-CoV-2）迈出的重要一步。研究者Shane Crotty博士说，“这表明，如果你给它机会，免疫系统可以做真正非凡的事情---就某些疫苗而言，耐心真的是一种美德。”

大多数病原体对免疫系统来说是陌生的。它们是不受欢迎的访客，身上覆盖着陌生的蛋白。当身体的树突细胞看到这些奇怪的蛋白时，它们向“辅助性”T细胞发出信号，开始训练免疫细胞军队。B细胞得到了入侵者接近的信号，它们显示出来自该入侵者的分子标志物（称为抗原）。B细胞想要制造有效的抗体来中和入侵者，所以它们前往一个特殊的地方：生发中心。

生发中心是在整个身体的特殊“淋巴组织”中形成的微观结构。生发中心对于对抗病原体至关重要，因为它们给B细胞提供了一个突变和测试它们产生的抗体的地方。人们称生发中心是“抗体进化的引擎”。随着时间的推移，那些不能突变和改善它们产生的抗体的B细胞被淘汰了。产生有用突变的B细胞则被送入体内进行战争。

【9】Nature：挑战常规！胚胎时期的造血祖细胞并不由造血干细胞产生

doi：10.1038/s41586-022-05203-0

造血干细胞（HSC）的自我更新和分化受到严格控制以维持成人骨髓中的HSC平衡。在胎儿发育过程中，HSC的扩增（自我更新）和分化的造血细胞的产生（分化）都是维持造血系统以便身体生长所必需的。然而，目前仍不清楚这两种看似对立的过程是如何在短暂的胚胎期内完成的。胎儿肝脏是胚胎阶段的主要造血器官。一般认为，胎儿肝脏的造血层次结构是通过胎儿HSC的分化建立的。这种观点认为，造血干细胞和后代祖细胞之间的关系从胚胎到成年时是保守的。

在一项新的研究中，来自日本熊本大学、东京女子医科大学、东京大学和新加坡国立大学等研究机构的研究人员利用谱系追踪和HSC缺失的突变小鼠发现在胎儿发育期间，大多数造血祖细胞是直接由HSC前体细胞而不是HSC产生的。此外，谱系追踪还显示，胎儿HSC在出生前对造血祖细胞的产生贡献最小。他们认为这些发现表明，胚胎中的大多数血细胞是不依赖HSC的，并促使人们重新考虑干细胞在胚胎体形成中的作用。相关研究结果发表在2022年9月22日的Nature期刊上。

关于造血系统的形成，这些作者还解决了一个长期存在的问题，即HSC的起源。以前的移植实验结合体外培养提出，造血干细胞主要产生于胚胎内的主动脉-性腺-中期肾（aorta-gonad-mesonephros， AGM）区域。然而，由于缺乏明确的分子和体内证据，这一发现一直存在争议。如今，这项新的研究首次发现转录因子Evi1在胚胎内动脉中特异性表达，并且是造血干细胞产生的必要条件和充分条件。

【10】Nature：蛋白CLN3是清除溶酶体中的甘油磷酸二酯所必需的

doi：10.1038/s41586-022-05221-y

溶酶体小而强大，尽管其体积很小，但在细胞中发挥着极其重要的作用。溶酶体只占细胞体积的1～3%，是细胞的回收中心，可将不需要的分子分解成小片段以便这些小片段随后可以重新组装形成新的分子。溶酶体功能障碍可导致多种神经退行性疾病或其他疾病，但如果没有办法更好地研究溶酶体的内含物，与这些疾病相关的确切分子以及靶向它们的新药物仍然难以捉摸。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学等研究机构的研究人员开发一种新方法，使得科学家们能够确定小鼠任何细胞的溶酶体中存在的所有分子。研究溶酶体的内含物可以帮助人们了解细胞材料的不适当降解如何导致某些疾病。他们还进一步了解了目前无法治疗的神经退行性疾病---少年贝敦病（juvenile Batten disease）---的病因，这些信息可能会导致新的治疗方法。相关研究结果于2022年9月21日在线发表在Nature期刊上。

LysoTag表达对体内溶酶体的影响。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05221-y。

研究者Monther Abu-Remaileh说，“溶酶体在基础研究和临床方面都很有吸引力：它们为细胞的其他部分提供营养，但我们并不总是知道它们是如何和何时提供的，而且它们是许多疾病---尤其是那些影响大脑的疾病---开始的地方。”一些通常位于溶酶体中的蛋白与一些疾病有关。制造这些蛋白的基因指令的突变导致了这些统称为“溶酶体储存障碍（lysosomal storage disorder）”的疾病，但其中一些蛋白的功能长期以来一直困扰着科学家。有关这些蛋白如何发挥作用的信息可能有助于人们开发更好的方法来诊断、监测或治疗这些疾病。

如果科学家想研究一种特定的蛋白在细胞中发挥的作用，他们可能会阻止或刺激它的功能，并观察某些分子是否会出现或消失。但是研究溶酶体的内含物是一个规模的问题。论文第一作者Nouf Laqtom说，“如果发生了一些事情，一个分子在溶酶体中的丰度增加了200倍，如果你看整个细胞，你将看到只有2倍的增长。”这意味着有意义的结果被埋没在噪音中。为了平息噪音，这些作者必须将溶酶体与细胞中的其他东西分开。他们之前已经开发了一种在实验室生长的细胞中做到这一点的方法，但是他们想要开发一种在小鼠中做同样的事情的方法。（生物谷Bioon.com）

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