《细胞》子刊：压力也有正面影响！中美科学家发现，压力引起肠道通透性增加，导致IL-22水平升高，抑制大脑隔区神经元激活，减轻焦虑

最近，Immunity杂志刊登了一篇由复旦大学的于肖飞研究员牵头，联合重庆医科大学第一附属医院的周新雨教授和美国霍华德休斯医学研究所的Anoj Ilanges博士共同开展的研究。

他们发现，压力导致肠道通透性增加，使得肠道微生物刺激肠道辅助性T细胞17（Th17）产生较多的白细胞介素-22（IL-22），进入大脑隔区抑制神经元激活，在小鼠中减轻了压力诱导的焦虑。在抑郁症患者中，研究人员观察到了IL-22水平的下降。这表明，压力相关适度免疫激活具有对精神健康的保护作用，并确定了关键的保护因子IL-22[1]。

为了研究压力诱导的免疫激活，研究人员对小鼠进行了束缚，这是最常用且可调节的压力模型之一。连续3天、每天30分钟的束缚使小鼠产生了轻度压力，小鼠的肠道通透性增加，与轻度压力下人类中观察到的相似。

同时，小鼠的肠道微生物暴露增加，肠道中关键的免疫调节因子，核因子κB（NF-κB）增加，外周细胞因子谱发生了变化，其中IL-22的水平显著高于一般小鼠。在另一种不涉及身体束缚的避水压力模型中，小鼠同样出现了肠道通透性和IL-22水平的增加，表明这是一种普遍的压力应激反应。

压力后小鼠的IL-22水平显著升高

IL-22主要在粘膜处富集，由包括Th17、3型固有淋巴细胞（ILC3）和γδ T细胞在内的免疫细胞产生。鉴于压力诱导了小鼠的肠道通透性增加，研究人员推断IL-22可能是由于免疫细胞暴露于肠道微生物的刺激后增加的，实验显示，Il22基因在压力后的肠道中表达增加，以及广谱抗生素消除肠道微生物抑制了这一结果，验证了他们的猜想。

在3种IL-22的主要产生细胞中，只有Th17在压力后显著增加，ILC3和γδ T细胞都没有显著变化，而且压力小鼠的初始T细胞也更容易分化为Th17细胞。

压力小鼠的初始T细胞分化为Th17细胞

IL-22水平的增加对于小鼠来说有着非常重要的意义，产生了明显的抗焦虑作用，减少了小鼠的焦虑样行为，并且即使不是Th17来源的IL-22也能够产生抗焦虑效果。

压力会激活多个大脑区域引起焦虑，因此IL-22的抗焦虑作用可能是通过调节压力激活的神经通路实现的。通过全脑成像和免疫标记，研究人员发现了5个压力前后神经活动发生变化的脑区，其中内侧隔核和外侧隔核复合体引起了研究人员的注意，它们两个是前脑隔区的细分，隔区可以通过与海马和下丘脑等其他脑区的神经元投射来调节焦虑。

结合压力前后的变化和IL-22等细胞因子信号传导通路的富集，研究人员确定，IL-22可以抑制压力后隔区神经元的激活。由于慢性压力通常也与血脑屏障的暂时性破坏有关，研究人员通过透射电子显微镜证实了这一点，这允许了肠道产生的IL-22利用这一点进入隔区，抑制了神经元激活。

研究人员给小鼠直接注射IL-22，再施加强力压力（连续21天、每天束缚2小时），小鼠的焦虑样行为也不那么明显，和大脑隔区神经元激活较弱相一致。

最后，研究人员比较了重度抑郁症患者和健康对照的IL-22水平，发现重度抑郁症患者血液中的IL-22水平低于健康对照，合并焦虑是抑郁症严重程度的最强预测因素之一，合并焦虑的严重抑郁症患者的IL-22水平也显著低于健康对照。患者的平均IL-22水平与汉密尔顿抑郁量表和焦虑量表的评分之间呈负相关。 

综上所述，这些数据表明，IL-22能够保护小鼠免受慢性压力带来的焦虑，意味着操纵IL-22介导的肠-脑轴可能是治疗压力相关精神疾病的一种有前途的策略。