MiR-99a通过mTOR介导的糖酵解调节CD4+T细胞分化和减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎

多种microRNAs在调节炎症和自身免疫性疾病方面表现出不同的功能。MicroRNA-99a(MiR99a)参与脂肪组织炎症，在自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的炎性病变中表达下调。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.07.010

明确影响T细胞分化的分子机制对于理解T细胞介导的自身免疫性疾病(包括MS和EAE)的发病机制和识别潜在的治疗靶点至关重要。miR- 92a、miR-155、miR-326、miR-20b和let-7e等miRNAs已被证实通过调控Th1、Th17或Treg细胞分化来影响EAE的发病机制，并已被确定为治疗靶点。

在本研究中，作者发现miR-99a在EAE小鼠CD4+T细胞中表达下调。MiR-99a过表达促进Treg细胞分化，抑制Th1细胞分化，从而减轻EAE的发生。miR-99a的这种作用可归因于其通过靶向mTOR途径负向调节CD4+T细胞糖酵解重编程。此外，TGF-BTO还可诱导miR-99a的表达，以调节CD4+T细胞的糖酵解和分化。

以前的研究报道miR-99a在病理条件下表达降低，如几种癌症、脂肪组织炎症和心脏肥厚。在此，作者发现在EAE发育过程中，miR-99a在CD4+T细胞中的表达明显降低，而在CD4+T细胞中，miR-99a的表达也随着玻璃体激活而降低。最近的一项研究还表明，miR-99a在另外两种自身免疫性疾病类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的炎性病变中表达降低。

然后作者在活体中操纵miR-99a的表达，证明miR-99a的过表达减弱了EAE的发展，反映在感染Lenti-99a的EAE小鼠与Lenti对照感染的小鼠相比，感染Lenti-99a的EAE小鼠白质中的炎症细胞浸润和脱髓鞘斑块明显减少。MiR-99a过表达后EAE小鼠轴突变性下调，表现为脊髓神经丝增多，也证实了miR-99a对EAE的抑制作用。

进一步证实了EAE小鼠CD4+T细胞miR-99a与Ifng(Th1细胞)表达呈负相关，而miR-99a与Tgfb1(Treg细胞)表达呈正相关。Warth及其同事最近的一项研究报告称，miR-99a在体外促进Treg细胞分化。因此，作者探讨了miR-99a对EAE小鼠CD4+T细胞和Treg细胞平衡的调节作用。有趣的是，结果显示，在体内过表达miR-99后，EAE小鼠CNS和DLN中Th1细胞比例降低，而Treg细胞比例增加。

接下来，作者试图从机制上证实miR-99a通过mTOR介导的糖酵解调节Th1/Treg分化和EAE。伴随着miR-99a减弱的EAE发展，EAE小鼠CD4+T细胞糖酵解减少，表现为葡萄糖摄取和糖酵解相关基因表达下调。体外代谢活性测定也显示miR-99a下调活化的CD4+T细胞的糖酵解。

早期研究报道糖酵解促进Th1细胞分化但抑制Treg细胞分化，干预糖酵解可以调节Th1和Treg细胞分化以减缓EAE的发展。与以前的研究一致，作者的体外T细胞分化分析显示Th1细胞的糖酵解水平高于Treg细胞。

MiR-99a通过mTOR介导的糖酵解调节CD4+T细胞分化和减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.07.010

综上所述，作者的研究结果证实了miR-99a在CD4+T细胞分化和EAE发生中的关键作用，并揭示了miR-99a负性调节CD4+T细胞mTOR介导的糖酵解的罕见机制。此外，miR-99a对EAE发病机制的改善作用提示miR-99a可能成为治疗MS和自身免疫性疾病的潜在靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yuting Gu et al. miR-99a regulates CD4 + T cell differentiation and attenuates experimental autoimmune encephalomyelitis by mTOR-mediated glycolysis. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Jul 21; 26:1173-1185. doi: 10.1016/j.omtn.2021.07.010.