新型口服抗生素！gepotidacin治疗单纯性尿路感染(uUTI)2项关键3期试验：疗效显著!

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2022年11月07日讯 /生物谷BIOON/ --葛兰素史克（GSK）近日宣布，根据独立数据监测委员会（IDMC）的建议，评估新型抗生素gepotidacin治疗女性成人和青少年单纯性尿路感染（uUTI，急性膀胱炎）的关键3期EAGLE-2和EAGLE-3试验，因疗效显著将提前停止入组。这一决定是基于对这些试验中3000多名患者疗效和安全性数据的预先指定中期分析结果。

GSK计划在2023年上半年向美国食品和药物管理局（FDA）提交gepotidacin的新药申请（NDA）。gepotidacin有潜力成为20多年来第一种治疗uUTI的新型口服抗生素。

EAGLE-2和EAGLE-3是两项类似的非劣效性试验，在确诊为uUTI且泌尿病原体对呋喃妥因（nitrofurantoin）敏感的成人和青少年女性患者中开展，比较了gepotidacin（1500mg，每日口服2次，持续5天）与一线抗生素呋喃妥因（100mg，每日口服2次，连续5天）的疗效和安全性。患者试验持续时间约为28天。主要疗效终点是符合泌尿病原体资格的患者在治愈检验（Test-Of-Cure，TOC）访视时的总体应答（临床治愈+致病微生物根除）。

结果显示，2项试验均达到了主要疗效终点：在TOC随访时，与呋喃妥因治疗组相比，gepotidacin治疗组在总体应答方面显示出非劣效性。IDMC审查未发现任何安全性问题。

EAGLE-2和EAGLE-3试验现已停止招募患者，预计将于2023年第一季度进行最终研究访视和数据收集。GSK将与监管部门合作，在2023年上半年开始对gepotidacin进行监管备案。

GSK开发高级副总裁Chris Corsico表示：“单纯性尿路感染（uUTI）是最常见的门诊感染，一半以上的女性在一生中会发生uUTI，超过四分之一的女性患有复发性uUTI。20多年来，uUTI没有新的口服抗生素。随着耐药细菌引起的uUTI数量的增加，新的抗生素治疗是必要的。IDMC因疗效建议及早停止EAGLE-2和EAGLE-3试验入组，这为GSK提供了一个机会，与监管部门合作为uUTI患者带来一种新的抗生素。”

gepotidacin分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）

uUTI是社区中最常见的感染之一。女性uUTI（或急性膀胱炎）的年发病率为12%，65岁以上女性约为20%；30-44%的uUTI发作是复发性的。大肠杆菌（E.coli）细菌是uUTI的主要原因，但它显示出对目前使用的抗生素的耐药性增加，这使得医护人员用于患者的口服治疗选择越来越少。因此，有必要开发新的口服抗生素，以帮助治疗uUTI，并在社区中潜在地抗击抗生素耐药性（AMR），特别是考虑到20多年来没有针对uUTI的新型口服抗生素上市。

gepotidacin是一种新型口服抗生素，属于三氮杂萘嵌戊烯（triazaacenaphthylene）细菌拓扑异构酶抑制剂，通过独特的作用机制抑制细菌DNA复制。gepotidacin通过选择性地与负责细菌DNA复制的2种关键细菌酶——DNA旋转酶和拓扑异构酶IV（均为II型拓扑异构酶）相互作用发挥作用。

gepotidacin具有一种新颖的“双靶向”作用机制（MOA），与目前批准的任何抗生素都不同。gepotidacin能够同等地、独立地与2种不同的II型拓扑异构酶（DNA旋转酶，拓扑异构酶IV）结合，这提供了针对大肠杆菌（E.coli）和腐生葡萄球菌（S.saprophyticus）大多数菌株的活性，包括对当前抗生素耐药的菌株。由于对2种酶具有同等和独立的结合作用，这就需要细菌中2种II型拓扑异构酶均突变才能显著影响tepotinib的敏感性。

gepotidacin的开发是GKS、美国卫生和人类服务部的生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）以及美国国防部威胁减少管理局（DTRA）成功公私合作的结果。这项合作始于2013年，目的是支持数种抗生素的研发，以对抗抗生素耐药性和生物恐怖主义。（生物谷Bioon.com）

原文出处：EAGLE-2 and EAGLE-3 phase III trials for gepotidacin stopped early for efficacy following pre-planned interim analysis by Independent Data Monitoring Committee