Nature：复制起点的核小体特征性结构对DNA复制的起始至关重要

在真核生物中，DNA分子位于细胞核中，并与组蛋白组装成称为染色质的致密复合物。围绕着组蛋白核心八聚体，DNA形成了所谓的核小体（nucleosome），这些核小体沿着DNA排列，就像串在一条绳子上的念珠。

对于生命的基本过程之一---复制，即DNA的加倍---而言，标准的教科书观点倾向于将这种错综复杂的结构视为一种障碍，必须通过消耗能量来解开和克服。

在一项新的研究中，德国慕尼黑大学生物医学中心分子生物学家Christoph F. Kurat博士领导的一个研究团队发现这并不是全部的事实：在基因组的某些地方，也就是复制起点，核小体的特征结构对复制的开始至关重要。相关研究结果于2023年4月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Establishment and function of chromatin organization at replication origins”。

在一个细胞能够分裂之前，它的DNA必须加倍。这个过程并不只在一个地方开始，而是参与DNA复制的分子机器（即复制机器）在染色体上的许多起点同时工作。人类细胞拥有大约3万个这样的所谓复制起点（replication origin），而Kurat团队作为模型生物用于研究的具有较小基因组的单细胞面包酵母则拥有大约400个这样的复制起点。

Kurat说，一段时间前，科学家们在这些复制起点发现了特征性的染色质结构：这些地方的核小体以非常有规律的方式排列，“比基因组的其他部分更加有序”。

试管中的极简模型

为了研究这种结构规律性是如何产生的，以及它是如何影响复制的，Kurat和他的团队工作了多年，分离出参与酵母细胞复制的蛋白和起点，以便他们能够在试管中重现一种功能性的复制系统。

Kurat强调说，“这样的生化重建方法是非常费力的，但对于详细了解复杂的过程也是非常有价值的。因此，我们与慕尼黑大学生物医学中心和马克斯-普朗克生物化学研究所的同事们进行了如此富有成效的合作，这对我们来说是一个福音。”

通过这些生化重建，他们能够证实哪些因子在复制起点产生了这种规则的染色质结构，以及这对复制机器在这些复制起点处的运行有多重要。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05926-8。

论文第一作者Erika Chacin说，“没有这种染色质结构的突变细胞是无法生存的。复制开始的一个关键因子是蛋白复合物ORC（Origin Recognition Complex, 起点识别复合物），其中它招募了复制机器的必要部分，这一点早已为人所知。”

令他们吃惊的是，这些作者发现ORC复合物还有第二种功能：它通过与所谓的染色质重塑复合物一起相应地排列核小体，在复制起点处高度有序的染色质结构的形成过程中发挥着至关重要的作用。

Kurat说，“我们的结果使科学家们对DNA复制有了更好的理解。它是生命的一个非常基本的过程，对它进行更深入的了解本身就很重要。此外，例如在癌细胞的情况下，复制和染色质结构都会出现问题。我们能够将这两个方面结合起来，这可能有助于未来更好的药物开发。许多癌症药物抑制DNA复制，这与强烈的副作用有关。这种染色质结构可能是我们今后可以采用的一个新杠杆。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Erika Chacin et al. Establishment and function of chromatin organization at replication origins. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05926-8.