Nature：饮食、微生物和脂肪——科学家揭示一种能控制机体脂肪和胆固醇水平的新型分子通路

来自肠道微生物群的代谢产物（比如胆汁酸）能广泛调节脊椎动物的生理学特性，包括机体发育、代谢、免疫反应和认知功能等，然而，宿主反应在多大程度上能平衡微生物代谢产物的生理学效应，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Host metabolism balances microbial regulation of bile acid signaling”的研究报告中，来自康奈尔大学等机构的科学家们通过进行一项新型临床前研究表明，有益的肠道菌群和机体能共同调节脂肪代谢和胆固醇的水平。

人体能与生活在肠道中的有益微生物（称之为微生物群）共同进化，从而导致相互有利的关系，并能促进机体对食物的消化并吸收宿主和肠道菌群生存所需要的营养物质；这些关系的一个核心方面就是生物活性分子的产生，这些分子能促进食物的分解并使得营养物质被宿主所吸收。这些分子中最重要的一类称之为胆汁酸（bile acids），其是由肝脏中的胆固醇所产生的，随后会被运输到肠道并在那里促进对脂肪的消化。

科学家们早就知道，肠道细菌能将胆汁酸修饰成为一种刺激FXR受体的形式，从而减少胆汁的产生，这项最新研究表明，肠道细胞所产生的一种特殊酶类能将胆汁酸转化为一种具有相反效果的形式，这种称之为胆汁酸-甲基半胱氨（BA–MCY，bile acid-methylcysteamine）的改变形式能抑制FXR促进胆汁的产生，并能帮助促进对脂肪的代谢。研究者David Artis教授说道，我们的研究表明，肠道微生物和机体之间存在着一种特殊的对话，这对于调节胆汁酸的产生至关重要；胆汁酸能帮助消化系统将脂肪分解成机体能吸收和利用的形式。

但如今研究人员非常清楚，胆汁酸不仅能帮助消化，其还能作为信号分子来调节机体胆固醇的水平、脂肪代谢等。其能通过与FXR结合来实现这一切，而FXR就好像交通信号灯一样，能控制胆固醇的代谢和胆汁酸的产生从而避免其过度积累。这项多学科的研究成功融合了免疫学、化学生物学和宿主-微生物相互作用等生物医学学科，这项研究中，研究人员利用非靶向性代谢组学技术识别出了拥有或不拥有肠道微生物的小鼠所产生的所有分子，通过对其两者进行比较，研究人员就能区分出哪些分子是由肠道微生物所产生的，哪些是由机体所产生的。BA-MCYs分子是由小鼠所产生的，但其仍然依赖于肠道微生物的存在。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08379-9

Won博士表示，BA-MCYs展示了一种新范式，即其并不是由肠道微生物所产生的一种分子，但仍然依赖于其存在。通过进行一系列实验，研究人员揭示了机体是如何制造BA-MCYs分子的，以及这些分子如何为机体提供一种抵消微生物信号的方式，从而产生更少的胆汁酸并预防机体胆固醇代谢的减缓。这种平衡或许至关重要，当肠道菌群产生大量能强烈激活FXR的胆汁酸时，机体就会通过制造BA-MCYs分子来进行反击，并确保胆汁酸系统保持平衡。同时研究人员还在临床前模型中研究发现，提高BA-MCYs的水平就能帮助减少肝脏中的脂肪积累，也能增加膳食纤维的摄入从而提高BA-MCY的产生。重要的是，研究人员在人类血液样本中也能检测到BA-MCYs的存在，这就表明，类似的机制或许也会在人类机体中发生。

这些研究结果揭示了针对机体代谢功能障碍的潜在疗法靶点，包括脂肪肝、高胆固醇症和肥胖相关的障碍等，同时研究者指出，诸如增加某些形式膳食纤维摄入等膳食策略或能支持机体的检查和平衡系统，下一步研究人员还想通过研究深入研究揭示这些过程是如何被调节的，同时还想在不同疾病状态下研究这种类型的微生物-肠道之间的串扰过程。研究人员在文章中提出的新方法也能帮助研究肠道微生物在一系列人类疾病中的关键作用，包括从感染到慢性炎症，再到肥胖和癌症等。

研究者Artis表示，我们的研究是利用非靶向性代谢组学技术和化学技术进行研究的一张路线图，旨在更好地理解肠道微生物和机体之间的对话如何影响一系列疾病的发生。综上，本文研究结果表明，宿主机体中BA–MCY的结合或能平衡宿主依赖性和微生物依赖性的代谢通路，从而调节FXR依赖性的生理学机制。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Won, T.H., Arifuzzaman, M., Parkhurst, C.N. et al. Host metabolism balances microbial regulation of bile acid signalling. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08379-9