Sci Adv | 江南大学朱升龙/陈永泉发现小胶质细胞Ffar4缺乏促进认知障

代谢综合征（MetS）已成为全球健康关注的焦点，其绝对和相对患病率逐年上升。MetS包括糖尿病、脂肪肝、肥胖等代谢紊乱，导致慢性炎症状态和脂质代谢紊乱，引起高三酰甘油血症，进而广泛损害器官和组织，包括中枢神经系统（CNS）。流行病学和临床研究强烈提示，MetS显著增加了患痴呆症和认知功能下降的风险。遗传和环境因素共同促成了与MetS相关的认知功能障碍，这与生活方式和饮食摄入的变化密切相关。因此，生活方式改变和饮食调整可能代表了一种有效的治疗方法。然而，长期的人体控制研究具有挑战性，而与MetS相关的认知功能障碍的确切病理生理机制仍然不明确。因此，考虑到营养感知在代谢调节中的重要性，通过营养感知的角度研究认知障碍与MetS之间的生物学联系是一条潜在有价值的研究途径。

模式图（Credit: Science Advances）

G蛋白偶联受体是最具药物靶点的受体，已得到广泛研究。在自由脂肪酸受体（FFARs）方面，它们的激活在多种生物学过程中起重要作用，并被认为参与调节葡萄糖或脂质代谢。目前已确定的FFAR家族成员包括Ffar1（GPR40）、Ffar2（GPR43）、Ffar3（GPR41）和Ffar4（GPR120），它们可能在桥接与MetS相关的认知功能的遗传和环境因素之间起作用。Ffar2和Ffar3主要被短链脂肪酸识别和激活，而Ffar1和Ffar4被中长链脂肪酸（LCFAs）激活。Ffar4广泛表达于各种组织中，主要作为LCFAs的受体。

一些研究表明，来自不同组织的Ffar4可能具有生物学上的区别。详细描述Ffar4在不同组织中的生理功能至关重要，并提供了解释ω3多不饱和脂肪酸（PUFA）试验矛盾结果的可能机制。大脑富含Ffar4配体（ω3 PUFAs），其水平与患痴呆症及相关结局的风险相关。绝大多数Ffar4研究集中在外周系统，对中枢神经系统的潜在贡献关注不足。因此，Ffar4在MetS相关认知功能障碍中的作用，如果有的话，仍有待确定。

该研究发现Ffar4在MetS小鼠和患认知障碍的MetS患者中下调。特定删除小胶质细胞中的Ffar4加重了MetS相关的认知障碍和焦虑，而在小胶质细胞中特异性过表达Ffar4改善了MetS相关的认知障碍和焦虑。从机制上讲，该研究发现小胶质细胞Ffar4通过I型干扰素（IFN）信号传导负性调节小胶质细胞的活化。