广东省第二总医院揭示Sonic hedgehog基因可能是周围神经病变的潜在治疗靶点
来源：生物谷原创 2024-04-11 14:39
研究者发现PTX诱导TRIM25表达，导致SP1降解，最终诱导DRG神经元和雪旺细胞衰老。SP1作为E3泛素连接酶TRIM25的底物，使SP1在赖氨酸694位点泛素化。
化疗诱导的周围神经病变(CIPN)是抗肿瘤药物的一个重要副作用，常导致神经系统症状，如感觉异常、针刺样疼痛、精细运动障碍等。CIPN的潜在原因包括线粒体功能障碍、慢性氧化应激、神经炎症和轴突运输受损。
常见的化疗药物如铂、长春花生物碱和紫杉醇(PTX)可诱发CIPN。PTX是一种微管稳定剂，广泛应用于实体肿瘤的治疗，它可以增强微管蛋白的组装，抑制癌细胞的增殖。尽管PTX毒性的临床特征已得到明确认识，但其确切的发病机制仍不完全清楚。
先前的研究表明细胞衰老与神经损伤之间存在明确的联系，在CIPN的背景下，暴露于顺铂的DRG感觉神经元显示衰老相关半乳糖苷酶(SA-b-gal)活性增加，P21表达激活，向衰老样表型转变而不是发生凋亡。使用ABT263等药物抗衰老剂或通过转基因p16-3MR小鼠实现的抗衰老已被证明可以有效消除DRG衰老神经元细胞并逆转CIPN，这种抗衰老过程通过抑制抗凋亡蛋白如BCL-2和BCL-xL来选择性杀死衰老细胞。这些研究表明，靶向细胞衰老可能是解决CIPN副作用的一种有希望的方法。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.006
近日，来自广东省第二总医院整形重建外科的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“Sonic hedgehog restrains the ubiquitin-dependent degradation of SP1 to inhibit neuronal/glial senescence associated phenotypes in chemotherapy-induced peripheral neuropathy via the TRIM25-CXCL13 axis”的文章，该研究表明Sonic hedgehog基因可能是周围神经病变的潜在治疗靶点。
化疗引起的周围神经病变(CIPN)是一种常见的并发症，影响越来越多的癌症幸存者。然而，目前CIPN的治疗选择是有限的。紫杉醇(Paclitaxel, PTX)是一种广泛应用于癌细胞诱导衰老的化疗药物。虽然先前的研究表明，Sonic hedgehog (Shh)可以抵消衰老过程中的细胞功能障碍，但其在CIPN中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨Shh激活是否能抑制神经元/胶质细胞衰老并减轻CIPN。
PTX通过下调SP1诱导DRG感觉神经元和雪旺细胞衰老
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在PTX存在的情况下，研究者用两种选择性Shh激活剂(purmorphamine [PUR]和smoothened agonist [SAG])处理ND7/23神经元细胞和RSC96雪旺细胞。此外，研究者采用了PTX注射诱导的CIPN小鼠模型。为了评估细胞衰老，研究者进行了衰老相关的b-半乳糖苷酶(SA-b-gal)测定，测量了活性氧(ROS)水平，并检测了P16、P21和cH2AX的表达。为了了解潜在的机制，研究者进行了泛素检测，LC-MS/MS, H&E染色，并通过Western blotting和免疫荧光染色评估蛋白表达。
研究结果表明：在体外，研究者观察到Shh激活显著缓解了PTX暴露后DRG感觉神经元和雪旺细胞中SA-b-gal活性、P16和P21表达、细胞活力和ROS积累等多种功能的衰老相关下降。此外，体内实验表明Shh激活显著减少轴突变性、脱髓鞘和改善神经传导。在机制上，研究者发现PTX降低了SP1的蛋白水平，SP1被E3连接酶TRIM25在赖氨酸694 (K694)泛素化，导致CXCL13表达增加，研究者发现Shh激活通过TRIM25-SP1-CXCL13轴抑制PTX诱导的神经元/胶质细胞衰老和CIPN。
也就是说，这些发现为ptx在DRG感觉神经元和雪旺细胞中诱导衰老的作用提供了证据，表明Shh可能是CIPN的潜在治疗靶点。
Sonic hedgehog基因可能是周围神经病变的潜在治疗靶点
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综上所述，研究者发现PTX诱导TRIM25表达，导致SP1降解，最终诱导DRG神经元和雪旺细胞衰老。SP1作为E3泛素连接酶TRIM25的底物，使SP1在赖氨酸694位点泛素化。而且Shh的激活抑制trim25介导的SP1泛素化，并减少SP1的下游因子CXCL13的产生。这些发现有力地支持了TRIM25-SP1-CXCL13轴在ptx诱导的神经元和胶质细胞衰老中起关键作用的观点。此外，本研究结果表明，Shh可能是一种有希望的CIPN治疗候选药物，而不会影响化疗的有效性。(生物谷 Bioon.com）
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