ERA2023：聚精会“肾”，药物研发助力改善IgA肾病长期预后

IgA肾病（IgAN）是目前中国乃至全世界最常见的原发性肾小球肾炎，既往研究显示超过三分之一的中国成人IgAN患者将在20年内进展至终末期肾脏病（ESKD）[1]。

目前，IgAN临床治疗手段十分有限，存在巨大未满足的临床需求。《改善全球肾脏预后组织（KDIGO ）2021年肾小球疾病管理临床实践指南》[2]将蛋白尿控制目标设为＜1 g/d，但这一目标值是否还有优化空间仍需更多证据积累。英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授最新发表的大型队列研究结果显示：即使传统被认为是“低风险”的患者，即尿蛋白肌酐比值（UPCR）<0.88 g/d (相当于蛋白尿1 g/d)，其10年内发生肾衰竭的风险依然很高。如何进一步降低IgAN患者蛋白尿，稳定肾功能，改善疾病长期预后成为广大医患共同关注的焦点。

本文现基于Jonathan Barratt教授的这项研究及2023年欧洲肾脏学会（ERA）年会披露的IgAN相关药物研究进展，邀请领域内大咖解析当前我国IgAN治疗现状，展望未来图景，探求IgAN优化解决之道。

“现实骨感”——最新循证研究揭示IgAN患者长期预后真相[3]

IgAN是导致慢性肾脏病（CKD）和ESKD的主要原因，多数患者在青壮年期（＜40岁）发病。然而，在当前人均寿命＞70岁的情况下，对贯穿人生几十年的长期疾病，我国仍然缺乏对其预后的长期评估数据。

为了更好地了解IgAN患者的长期预后情况，全球著名肾脏病学家Jonathan Barratt教授基于英国国家罕见肾病登记处（RaDaR）的IgAN患者的临床数据，分析了蛋白尿和估算的肾小球滤过率（eGFR）斜率与终身ESKD发生风险之间的关系。研究纳入2,439例IgAN患者（经肾活检确诊IgAN，蛋白尿＞0.5 g/d或eGFR＜60 ml/min·1.73 m2），其中成人2,299例，未成年人140例。

研究结果显示，IgAN患者长期预后不容乐观。中位随访5.9年（3.0~10.5），50%的患者发生ESKD或死亡。中位肾脏生存期为11.4（10.5~12.5）年，其中ESKD/死亡的平均年龄仅为48岁。

根据eGFR和诊断时年龄来看，几乎所有患者在其预期寿命内存在疾病进展至ESKD的风险。具体而言，对于eGFR斜率≥3ml/min/1.73 m2/年、且确诊年龄≤40岁的患者，其一生发生ESKD的风险为100%；而eGFR斜率为1 ml/min/1.73 m2/年、且确诊年龄≤50岁的患者，其一生发生ESKD的风险约为40%。

研究还进一步揭示了蛋白尿和肾脏结局的关系。时间平均蛋白尿分析显示，时间平均蛋白尿越高，患者肾脏生存情况越差，eGFR下降越快。具体而言，时间平均蛋白尿在0.44~0.88g/d的IgAN患者10年内ESKD发生风险为30%；时间平均蛋白尿＜0.44g/d的患者10年内发生ESKD的风险为20%。

研究特别指出，对于那些通常被认为是“低风险”的患者，即蛋白尿＜0.88 g/d (相当于蛋白尿1 g/d)，10年内发生ESKD的风险很高，长期预后较差。这一骨感的现实提醒我们，实现IgAN的有效防治仍道阻且长。未来，需要各界力量的群策群力，才能从根本上改善IgAN患者的长期预后。

大咖观点——探索IgAN最佳治疗策略

Q1：Jonathan Barratt教授基于英国人群的队列研究显示：大多数IgAN患者将在10~15年内进展为ESKD，临床结局普遍较差。结合这一数据，能否请您谈谈中国IgAN患者的长期管理现状？

吕继成教授：该研究（随访长达30年）数据提示，即使是传统被认为IgAN预后较好的西方人群，其预后也与想象差距甚大。过去我们一般认为30%以上的患者会在10~20年进展为尿毒症，但Jonathan Barratt教授的最新研究结果提示，IgAN患者预后实际更差，进入ESKD的比例高达50%以上，且入组患者（蛋白尿＞0.5g/d或者eGFR＜60 ml/min·1.73 m2）几乎均在有生之年会进展为肾衰竭，基于这一挑战，我们必须更新现有的IgAN治疗措施。另外，虽然我国目前缺乏关于IgAN长期预后的全国、多中心数据，但早年一项来自东部战区总医院1,000多例患者的回顾性研究结果显示，超过1/3的IgAN患者（平均蛋白尿0.9g/d）将在20年内进展至ESKD；来自北京大学第一医院的研究结果显示，40%以上的IgAN患者（平均蛋白尿＞1.8g/d）10年后会进展至ESKD。

这两项来自中国的队列研究提示，中国的IgAN患者预后可能较西方患者更差。这提醒我们对于IgAN需要从多方面发力：

一、优化当前治疗策略，促进诊治规范化；

二、以改善患者预后为目标，继续加强新药研究；

三、将肾活检开展时机提前，尽可能实现早诊、早治。

Q2：Jonathan Barratt教授研究结果显示：对于蛋白尿<0.88 g/d的“低风险”IgAN患者，10年内ESKD的发生率依然很高，这对中国当前IgAN管理目标有何提示？

吕继成教授：将蛋白尿降至＜0.88g/d（相当于24小时蛋白尿＜1g）的管理目标主要来自早年一项多伦多的队列研究，此研究结果显示将蛋白尿降低至＜1g/d与＜0.5g/d甚至＜0.3g/d，其临床结局无显著性差异。正是基于此项研究，目前2021年KDIGO指南中蛋白尿控制目标以及临床研究的入选标准设为蛋白尿＜1 g/d。但根据以往研究，东方人的IgAN预后相较于西方人往往更差，肾衰竭风险增加80%以上，因此现在的研究数据提醒我们要将肾衰竭的慢性危险因素——蛋白尿的控制标准调至更低水平，即至少将UPCR控制在0.44g/d(相当于24小时蛋白尿＜0.5g)以下。

Q3：从Jonathan Barratt教授的研究我们了解到，严格控制蛋白尿水平对改善IgAN患者的长期预后意义重大。为更好地实现改善患者长期预后的目标，我们应如何优化临床实践及试验设计？

吕继成教授：为了更好地实现对患者蛋白尿的控制，我们可以从以下三个方面努力。

一、注重对患者的长期管理。肾脏是一个“无声的器官”，疾病进展往往在潜移默化中发生，所以不能单纯以临床症状为参考对患者进行疾病管理。在患者管理中应和患者充分沟通，使之知晓自我监控血压、定期监测尿蛋白（稳定控制情况下至少每3个月复查一次）、以及定期监测肾功能的重要性。

二、在传统治疗基础上进行优化，以尽可能控制蛋白尿水平。一项队列研究显示，优化现有治疗策略如控制饮食和血压、充分的RAS阻断剂（RASi）支持治疗，可显著改善患者蛋白尿情况。

三、注重新药研发。现有治疗措施仍无法满足治疗需求，根据TESTING研究结果，经过支持治疗蛋白尿仍控制不佳的患者，未来发生肾衰竭的风险每年增加7.8%，即10年内有近80%的患者会发生肾衰竭。联合激素治疗后，疗效明显但不良反应增加。虽然激素治疗将患者肾衰竭风险降低40%，但残余肾衰竭风险仍每年增加4.9%，即10年内仍有50%的患者发展为ESKD。因此，我们迫切需要更有效的药物上市，将残余的每年4.9%的肾衰竭风险降低到每年1%以下或更低水平。

Q4：基于Jonathan教授研究带给我们的启示以及当前临床诊疗现状，您认为哪些药物研发方向未来可期？

吕继成教授：传统IgAN治疗主要是以非特异性治疗为主，如降压药、RASi、激素等，现在是基于IgAN发病机制治疗，其中新药研发主要包括三类。

第一类药物通过抑制上游IgA的产生发挥治疗作用，主要包括靶向增殖诱导配体（APRIL）单抗、靶向B细胞活化因子（BAFF）/APRIL双重抑制剂以及肠道免疫抑制剂。

第二类药物以补体为靶点。免疫复合物形成并在肾脏沉积后，会激活补体产生肾脏损伤，因此多种靶向补体的药物得到积极探索，主要包括B因子抑制剂LNP023、反义核苷酸、以及靶向甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）抑制类药物。

前两类药物为免疫调节或免疫抑制剂，长期使用的不良反应风险有待更多数据积累。第三类药物是针对肾损伤，除RASi以外的非特异性治疗的新靶点药物，可作为支持治疗长期使用，发挥长期保护作用。该类药物主要包括内皮素受体阻断剂如Atrasentan、Sparsentan、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等。Atrasentan、Sparsentan均已在IgAN患者中开展了临床2期、3期试验，结果证明该类药物在降低蛋白尿方面与特异性药物相比有不逊的疗效，平均蛋白尿降低＞40%。

我们有理由预测，未来，以上三类药物的联合使用有望大幅度降低IgAN患者的残余肾衰风险。

理想丰满——从ERA2023 IgAN药物进展看到希望

虽然IgAN肾病控制的现状仍然骨感，但希望的曙光却在前方闪现。在已召开的2023年第60届ERA大会上，针对各个靶点改善IgAN治疗的新药研究不断涌现。

用于“四重打击”源头，靶向上游Gd-IgA的产生，对因治疗药物备受关注。结合并阻断APRIL的新型人源化单克隆抗体（mAb）Zigakibart（BION-1301）公布[4]最新I/II期临床研究中期分析结果显示：在队列1和2合并分析的所有患者中，BION-1301治疗可使患者在12周时平均降低蛋白尿20%，24周时降低39%，52周时降低67%。同时研究还显示，BION-1301延长治疗可为患者带来持续临床获益：在治疗76周时，7例患者的平均蛋白尿降低67%；在治疗100周时，5例患者的平均蛋白尿降低72%。

同为抗APRIL单抗的药物VIS649也显示出良好的降低蛋白尿的疗效。其II期研究中期分析结果显示，与安慰剂组相比，VIS649治疗36周显著降低患者蛋白尿43%[5]。

此外，B细胞活化因子（BAFF）/APRIL双重抑制剂阿塞西普（Atacicept）治疗IgAN患者的2b期临床研究（ORIGIN）结果显示，阿塞西普治疗36周时，UPCR评估的蛋白尿变化与基线相比平均降低35%[6]。

肠道免疫的布地奈德迟释胶囊（Nefecon），其III期NeflgArd研究2年随访结果显示：Nefecon 16mg组相比安慰剂组，UPCR自基线明显降低（30.7% vs 1%)[7]， eGFR自基线下降幅度显著减少（-6.11 vs -12.00 ml/min·1.73m2, P <0.0001）

靶向并阻断内皮素A型（ETA）受体的Atrasentan作为领域内备受关注的在研药物，在本届ERA大会上再次发声，探索Atrasentan与SGLT2i联合治疗[8]的ASSIST研究设计得到公布，有望进一步丰富IgAN非免疫治疗策略。Atrasentan作为极具潜力的IgAN新药，其II期临床研究（AFFINITY）结果显示，Atrasentan能持续、显著的降低I蛋白尿，治疗24周时蛋白尿平均减少54.7%，且安全性、耐受性良好[9]。

下表整理当前部分在研IgAN新药已公布降低蛋白尿结果（见表1）。

表1：不同药物治疗IgAN降低蛋白尿情况

大咖点评

Jonathan Barratt教授的队列研究带给了我们许多思考。这篇研究表明，传统认为的蛋白尿<0.88 g/d的“低风险”患者，其10年内发生ESKD的风险仍然很高。这提示，我国的IgAN患者当前防控现状与目标仍有较大差距，为了更好地控制蛋白尿，改善IgAN患者的长期预后，我们需要尽早诊断，优化现有治疗策略，加强对患者血压、蛋白尿、肾功能的长期管理，并将蛋白尿的控制目标调整至更低水平。由于现有治疗措施有限，传统治疗已不能满足当前治疗需求，因此我们亟需新药上市。

目前，多种不同机制的新药给我们带来希望，这些药物包括抑制上游IgA产生的靶向APRIL单抗、BAFF/APRIL双重抑制剂以及肠道免疫抑制剂；靶向补体类药物——B因子抑制剂和靶向MASP-2抑制剂；可用于长期治疗的新型非特异性药物——内皮素受体阻断剂Atrasentan、Sparsentan以及SGLT2i等。这些药物已在研究中显示出良好的降低蛋白尿的疗效，相信随着更多临床研究的开展，将有更多新药进入临床应用，势必将“破局”IgAN当前治疗困境，改善广大IgAN患者的长期预后。（北京大学第一医院 张宏教授）

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