PNAS：钙离子通道阻断剂或能帮助改善机体对化疗的反应

目前针对胰腺导管腺癌（PDAC）并没有有效的疗法，尽管姑息性化疗（palliative chemotherapy）能给大部分患者提供一定的生存优势，但几乎所有的患者最终都会在治疗中取得疾病进展，且其长期生存能力仍然很差。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Calcium channel blockers potentiate gemcitabine chemotherapy  in pancreatic cancer”的研究报告中，来自伊利诺伊大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，钙离子通道阻断剂或能帮助改善接受吉西他滨化疗治疗的胰腺癌患者的治疗。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35476525/

研究者Thao Pham说道，这些令人兴奋的研究数据表明，将钙离子通道阻断剂加入到吉西他滨疗法中或能给患者带来一些好处，尤其是钙离子通道阻断剂具有非常有利的毒性特征，其成本低且非常容易获得；胰腺癌患者的存活率较低，部分原因是因为癌细胞会对化疗产生一定的耐受性，由于姑息性化疗能改善患者的疾病症状和总体的生活质量，但研究人员迫切需要更为有效的治疗手段。

当前研究中，研究人员开始着手识别出新型疗法策略来预防或克服癌细胞对吉西他滨的耐受性，而吉西他滨是一种广泛用于治疗胰腺癌的药物。利用单细胞RNA测序技术以及高通量蛋白质组分析来研究利用吉西他滨治疗的胰腺癌细胞系，结果研究人员发现了一种吉西他滨耐受性的肿瘤细胞亚群，其钙离子依赖性的钙调节蛋白信号会增强。钙调蛋白是一种钙结合的信使蛋白分子，已知其能促进癌基因KRAS的表达，KRAS是胰腺肿瘤中最为常见的突变癌基因之一。

研究人员学到了几件事情，首先，给予一定的癌细胞群体，总有一些亚群对吉西他滨表现出了一定的压力，并且并不会像相应的敏感亚群那样死亡，其次，这些耐受性细胞的亚群或许似乎会上调与钙离子运输、结合和信号转导相关的基因。研究者Pham说道，药理性地抑制钙离子依赖性的钙调蛋白的激活或许就会减少药物耐受性的表型，额外的单细胞RNA测序技术已经确定。

使用诸如氨氯地平等钙离子通道的阻断剂药物，在体外和体内利用吉西他滨治疗的胰腺癌正位异种和转基因小鼠模型，研究人员就能抑制RAS/REK信号，这或许就能促进对吉西他滨的疗法反应增强。研究结果表明，钙离子依赖性的蛋白信号转导或许能作为胰腺癌细胞对吉西他滨疗法产生反应的一种保护性机制。

据研究者介绍，理解这些癌细胞对吉西他滨产生耐受性的机制或许能延长患者的治疗反应以及完全克服疗法耐受性；下一步研究人员将会进行随机临床试验来调查是否添加钙离子通道阻断剂（氨氯地平或硝苯地平）或能延长接受吉西他滨疗法的患者的生存期。综上，本文研究结果或提供了对吉西他滨耐药性的潜在机制，而且选择该离子通道阻断剂或能为接受吉西他滨化疗治疗的PDAC患者带来一定的临床益处。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Daniel R Principe,Alexandre F Aissa,Sandeep Kumar, et al. Calcium channel blockers potentiate gemcitabine chemotherapy in pancreatic cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2200143119