PNAS：首次揭示与胶质瘤相连接的神经元身份，有助于开发新的胶质瘤治疗方法

胶质瘤是一种最常见的脑癌类型，包括最致命的胶质母细胞瘤。每周，哈佛医学院神经肿瘤学者Annie Hsieh都要治疗胶质瘤患者。

在Hsieh的神经外科医生同事通过手术切除胶质瘤后，通常看起来没有留下任何癌细胞。随后可能会进行放疗和其他治疗。然而，胶质瘤往往会复发，不仅在原发部位，还会在大脑的远处复发，这会对神经系统造成危害，在某些情况下甚至会导致死亡。

大脑中到底发生了什么，促使这些肿瘤在那里重新生长，而在身体其他部位却很少出现？几十年来，这个问题一直困扰着科学家们，并使胶质瘤成为最难治疗的癌症之一。这个问题一直是Hsieh想要回答的。

如今，她和哈佛医学院的合作者们填补了这一难题的一部分，首次揭示了大脑中与胶质瘤相连接的神经元类型。他们在小鼠对这类胶质瘤支配的神经元（glioma-innervating neurons, GINs）的身份和特性进行剖析，为研究这种癌症在大脑中形成和扩散的驱动因素以及如何开发新的治疗策略阻止癌症复发提供了新的见解。

相关研究结果于2024年12月4日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Widespread neuroanatomical integration and distinct electrophysiological properties of glioma-innervating neurons”。

Hsieh 说，“这是第一步，它提供了一种直观的解释，说明为什么这种肿瘤在大脑中无处不在。我们如今可以看到连接的神经元起源于哪里，研究它们如何与胶质瘤整合，并寻找中断生长的机会。”

这项研究克服了可视化观察和分析与胶质瘤连接的神经元的长期障碍，并展示了一种更广泛地推进肿瘤与神经系统之间相互作用研究的方法。

胶质瘤如何入侵神经网络

胶质瘤起源自在构建和维持神经回路方面发挥着重要功能的胶质细胞。科学家们已经知道神经元会与胶质瘤细胞形成突触，但他们无法看到这些神经元的另一端（胞体）在大脑中的位置。这掩盖了这些神经元的身份。

Hsieh和她的团队利用一种狂犬病毒，成功地追踪到了GINs的来源，所使用的狂犬病毒经过改造，只感染特定的相关细胞，并在进入这些细胞后点亮这些细胞。这种狂犬病毒从肿瘤细胞穿过并进入与其相连的神经元。

他们将人类胶质瘤细胞注入小鼠大脑，等待神经元与肿瘤连接。然后，他们用这种狂犬病毒点亮感兴趣的细胞。很快，他们就得到了一幅照亮小鼠大脑的图像，显示了所有通向胶质瘤的发光神经元。所得到的图像显示，胶质瘤与现有的神经元布线模式相连。

Hsieh说，“神经元布线已经存在，胶质瘤只是连接到了它们。胶质瘤劫持了已经存在的东西，而不是形成自己的任意连接。”

作者观察到这些神经元来自整个大脑。Hsieh 说，“它们从大脑内部一路来到肿瘤处。神经网络是如何运作的，这些超级可怕的肿瘤又是如何与整个神经系统整合并渗透的，这些都令人着迷。”

揭开神经元的秘密身份

作者发现，从大脑远端延伸出来的GINs大多是制造谷氨酸的类型，其中谷氨酸是一种能使神经元兴奋的主要大脑化学物质。这一发现与之前的观察结果一致，即神经元兴奋会刺激胶质瘤生长，神经元与胶质瘤之间的交流涉及谷氨酸。

不过，影响深远的GINs亚群显示它们同时制造谷氨酸和另一种抑制神经元活动的化学物质——γ氨基丁酸（GABA）。在某些大脑区域，来自肿瘤部位附近的GINs似乎主要具有表达GABA。

使用经过改造的狂犬病毒对与胶质瘤相连接的神经元进行跨突触追踪

这些研究结果表明，与胶质瘤细胞相互作用的神经元比目前所认识到的更加多样化。这对肿瘤生长和扩散的影响尚不清楚。Hsieh 说，“我们发现，肿瘤与任何地方都有联系。这些连接是否为它们提供了通往各处的路径，这是我们需要研究的问题。”

Hsieh团队探测了GINs的电特性，发现它们与没有胶质瘤的大脑中的类似神经元存在某些差异。正常神经元与GINs之间或神经元-神经元、神经元-胶质瘤之间相互作用的这种差异，为Hsieh等研究人员提供了有价值的线索，因为他们正在寻找既能干预癌症进程，又能保护正常功能的方法。

Hsieh说，开发胶质瘤治疗方法的需求十分迫切。她指出，科学家们曾尝试用治疗其他类型癌症的药物来治疗胶质瘤，但大多数都失败了。

Hsieh说，“通过揭示胶质瘤与神经元相互作用的驱动因素并确定独特的机制，我们可以探索中断这些机制的策略，从而有可能阻止肿瘤的发展轨迹并防止其复发。”

虽然Hsieh知道实验室的发现要在许多年后才能转化为治疗方法来造福于她的胶质瘤患者和世界各地的其他患者，但她依然乐观地认为，这些最新见解有助于推动这一领域的发展。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Annie L. Hsieh et al. Widespread neuroanatomical integration and distinct electrophysiological properties of glioma-innervating neurons. PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2417420121.