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《自然·医学》:父母有炎症性肠病,后代易患自闭症?

来源:奇点糕 2022-09-08 11:53

自闭症(ASD,亦称孤独症)是一种慢性神经发育疾病,临床表现为社交沟通困难、兴趣受限和重复行为等[1]。

自闭症(ASD,亦称孤独症)是一种慢性神经发育疾病,临床表现为社交沟通困难、兴趣受限和重复行为等[1]。

 

ASD病因复杂,遗传和环境因素都被认为会导致ASD[1]。据估计,ASD全球平均患病率约为1%,发达国家患病率约为1.5%[1]。目前,针对ASD核心症状,尚无有效治疗药物[1]。

 

越来越多的证据表明ASD和炎症性肠病(IBD)存在联系。有研究发现,接近50%的ASD患者会出现胃肠道症状[2]。一项回顾性病例队列研究也指出,与对照组相比,ASD儿童被诊断患有克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)的概率分别高47%和94%[3](克罗恩病和UC是IBD的主要亚型)。

众所周知,IBD是一种慢性自身免疫疾病,临床表现为免疫系统失调、肠道微生物群改变、微量营养素吸收不良和贫血[4]。父母罹患IBD的这些临床特征是否与孩子ASD存在关联,目前知之甚少。

 

近日,由英国布里斯托大学的Christina Dardani领衔的研究团队,在《自然·医学》期刊发表重要研究成果[5]。

 

她们通过四项互补的遗传和流行病学研究发现,父母,特别是母亲,罹患IBD与孩子罹患ASD风险增加密切相关。

 

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接下来我们就一起来看看Dardani团队是如何开展这项研究的。

 

为了深入探索父母IBD与后代ASD之间的关系,Dardani团队开展了四项调查(图1)。

 

这四项研究包括:①瑞典的全国性队列研究“瑞典精神病学”(Psychiatry Sweden),评估父母诊断为IBD及其亚型与孩子ASD之间的关联;②全基因组关联研究(GWAS),分析IBD及其亚型与ASD的遗传相关性;③英国一项队列研究,多基因关联分析母亲IBD及其亚型的遗传易感性与孩子ASD特征的联系;④孟德尔随机化分析(MR),评估IBD遗传易感性对ASD的潜在因果影响。

 

“瑞典精神病学”是一项包含超过200万对亲子对的大型人口队列。经过筛选,这个研究最终纳入了1282494名母亲、1285719名父亲及2324227名儿童。为评估父母IBD及其亚型与孩子ASD之间的关联,研究者运用逻辑回归,共建立了3种模型。

 

模型1(Model1)是粗略模型。模型2(Model2)为调整与ASD有关的协变量后建立的模型,研究者调整的协变量包括分娩时的父母年龄、移民身份、受教育程度、出生时家庭收入五分位数、孩子出生前父母的精神病诊断史、孩子的性别、出生年份和出生顺序等。为了降低模型2中潜在偏倚误差,研究者进一步调整并建立了模型3(Model3)。

 

未经调整的分析表明,父母患IBD及其亚型与孩子患ASD密切相关(图2,Model1、2)。即使调整相关因素后,母亲患IBD仍与孩子患ASD显著相关(图2,OR=1.32,p<0.001)。

 

在对母亲患UC或克罗恩病与孩子ASD的分析中,也观察到类似的结果(图2)。与母亲相比,父亲IBD与孩子ASD关联较弱,但仍显著相关(图2,OR=1.09,p=0.012)。

 

研究者随后利用GWAS汇总了最新的IBD数据,使用连锁不平衡回归(LDSC)分析发现,ASD的遗传易感性与IBD、UC或克罗恩病之间不存在遗传相关性。

 

之前已有研究表明,多基因风险评分(PRS)能够估计个人对复杂性状的潜在遗传风险,而且PRS评分与患病概率呈正相关。在此背景下,研究者分析了来自英国的Avon父母和儿童出生队列(ALSPAC)的个体水平基因型和表型数据。

 

这个研究共纳入了ALSPAC队列7348名母亲和7503名儿童的相关数据。PRS分析表明,母亲UC和克罗恩病的多基因风险与孩子更高的ASD平均评分显著相关(图3,UC:βPRS=0.02,P =0.03;克罗恩病:βPRS=0.03,P=0.004)。让研究人员意外的是,孩子的IBD及其亚类多基因风险评分与ASD无关(图3)。

 

MR是一种因果推理方法,可以克服观察和PRS方法的局限性。基于工具变量分析的原理,MR可评估对感兴趣结果的因果影响。因此,在满足某些假设下,MR可以生成无偏因果效应估计。

 

在一个双向MR分析中,研究者共纳入了18381例ASD病例和27969例对照。研究者使用GWAS汇总数据,提取了与IBD、克罗恩病和UC密切相关(P≤5.0-7)的常见遗传变异,在排除智力缺陷的遗传倾向性后,评估了IBD及其亚型对ASD的因果效应,反之亦然。

 

研究者发现,父母患UC的遗传易感性与孩子患ASD存在因果关系(图4,OR=1.04,P=0.006),但IBD和克罗恩病的遗传易感性对ASD影响较弱。研究者还发现,父母患ASD的遗传易感性与孩子患IBD、UC或克罗恩病之间没有因果关系(图4)。

 

总的来说,这项研究结合了四项互补的遗传和流行病学研究,从不同角度阐明,父母IBD与孩子ASD存在关联,而且母亲效应更强。

 

这种关联暗示我们,母体遗传因素可能会影响胎儿在子宫内的大脑发育。后续如果深入研究背后的机制,研究者有望解析ASD背后的病因。

参考文献

[1]Lord C, Elsabbagh M, Baird G, Veenstra-Vanderweele J. Autism spectrum disorder. Lancet. 2018;392(10146):508-520. doi:10.1016/S0140-6736(18)31129-2

[2]Holingue C, Newill C, Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: A review of the literature on ascertainment and prevalence. Autism Res. 2018;11(1):24-36. doi:10.1002/aur.1854

[3]Lee M, Krishnamurthy J, Susi A, et al. Association of Autism Spectrum Disorders and Inflammatory Bowel Disease. J Autism Dev Disord. 2018;48(5):1523-1529. doi:10.1007/s10803-017-3409-5

[4]Graham DB, Xavier RJ. Pathway paradigms revealed from the genetics of inflammatory bowel disease. Nature. 2020;578(7796):527-539. doi:10.1038/s41586-020-2025-2

[5]Sadik A, Dardani C, Pagoni P, et al. Parental inflammatory bowel disease and autism in children [published online ahead of print, 2022 Jun 2]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01845-9. doi:10.1038/s41591-022-01845-9

 
 

此外,这项研究拓展了我们对ASD的生物学理解,有助于开发对抗ASD的治疗和预防策略。

 

当然,这项研究也存在局限性,例如这项研究的分析结果主要来源于欧洲人种的数据,这会影响相关结论的普遍性和可靠性,因此未来有必要对不同人种的数据进行探究。

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