Immunity | 免疫训练促进衰老神经髓鞘再生

为了研究在年轻和衰老的小鼠中，小胶质细胞如何响应脱髓鞘损伤，研究人员用注射溶血卵磷脂（LPC）诱导小鼠大脑白质脱髓鞘损伤，在该模型中小胶质细胞是主要的髓系细胞类型，在损伤后7天取样进行了单核RNA-seq，年轻小鼠的小胶质细胞中细胞迁移、先天免疫反应、胶质细胞分化、巨噬细胞激活等通路富集，而衰老小鼠的小胶质细胞中突触组装、细胞黏附调控、神经发育和细胞稳态等通路富集，分析表明衰老小鼠的小胶质细胞中先天免疫和脂代谢相关的转录响应不如年轻小鼠。

接下来他们进行了ATAC-seq，发现与衰老小鼠相比，年轻小鼠的转录起始位点（TSS) 1kb左右区域的开放染色质区域更多。他们比较了在衰老小鼠小胶质细胞中下调的基因，发现脱髓鞘损伤后大约30%的低转录活性基因的染色质可及性都很低，脱髓鞘损伤后衰老小鼠中小胶质细胞激活和髓鞘脂类清除的缺陷可能是染色质可及性降低导致基因表达不足造成的。然后他们利用BCG疫苗（通常用于结核病，但也可以表观重塑免疫细胞）进行免疫训练，ChIP-seq结果显示H3K27ac和H3K4me3在大脑的小胶质细胞/巨噬细胞中显著富集。然后他们在脱髓鞘损伤前一个月静脉注射BCG，发现在损伤后4天时，BCG处理小鼠与对照小鼠的病灶大小差不多，而在损伤后14天时，BCG处理小鼠的病灶明显更小，说明BCG疫苗可以促进脱髓鞘损伤后的恢复。

然后他们对BCG处理小鼠的受损和未受损的白质取样进行了转录组分析，发现BCG处理也会改变未受损白质细胞的转录组，与有氧呼吸、细胞迁移、染色质组装和先天免疫反应相关的通路上调，而与组蛋白去乙酰化、细胞器组装和神经死亡调控相关通路下调，与组蛋白乙酰化相关的基因Kat7和Ep300上调，与组蛋白去乙酰化相关的基因Sin3b、Chd4、Mbd3等下调。在衰老小鼠大脑的小胶质细胞/巨噬细胞中HDAC1和HDAC2活性显著更高，而BCG处理可以降低其活性。于是他们构建了Hdac1,2条件性敲除小鼠，发现在衰老小鼠的小胶质细胞中敲除HDAC1和HDAC2可以促进脱髓鞘损伤修复。

免疫训练促进衰老神经髓鞘再生(Credit: Immunity)

总的来说，这项研究揭示了衰老与髓鞘损伤修复之间的表观遗传关系，为将来治疗衰老患者的髓鞘损伤提供了新的思路。