Science：新研究揭示诱导脊椎动物肠道旋转的新机制

几乎所有的脊椎动物外表看起来都是对称的，但内部器官，如心脏、肝脏和胃部，都是以左右不对称的方式精心排列的。这将器官装入身体的有限空间，同时保留了它们的功能。研究器官左右不对称的一种重要模型是肠道旋转的过程，在这个过程中，肠道实现了人们熟悉的扭曲形态。肠道的旋转在健康的胚胎中是可以预测的：总是逆时针旋转，而且时间安排得很完美。肠道旋转取决于邻近的背肠系膜（dorsal mesentery, DM），这是一个附着在肠管上的中胚层组织桥，肠管中的血液和淋巴管穿过它。背肠系膜的左右两侧在物理上是连续的，但表现出不连续和不对称的组织变化，导致背肠系膜变形并使附着的肠管向左倾斜。这种向左倾斜为启动不对称的肠道旋转提供了一个关键的偏向，这在整个进化过程中是保守的。肠道旋转是由转录因子Pitx2协调的，它在胚胎的左侧表达。Pitx2驱动的不对称性在进化中也是保守的，Pitx2活性的改变破坏了侧向器官的生长。

在早期胚胎中，Pitx2的表达是由高度保守的成形素Nodal诱导的，Nodal是转化生长因子β（TGFβ）超家族的成员。这种不对称的Nodal表达是短暂的，并在不对称器官形态发生前停止。然而，Pitx2的表达存在于包括背肠系膜在内的大多数不对称器官的左侧，它在背肠系膜中协调肠道旋转。这使得Pitx2在Nodal消失时如何指导器官发育的问题没有得到解决。在一项新的研究中，来自美国康乃尔大学的研究人员推断，Pix2在肠道旋转过程中的表达必须由未知的正确塑造不对称器官所必需的机制进行局部调节。相关研究结果发表在2022年9月23日的Science期刊上，论文标题为“Pitx2 patterns an accelerator-brake mechanical feedback through latent TGFβ to rotate the gut”。

这些作者发现，剔除小鼠侧板中胚层---背肠系膜的前体---中的Nodal可保留正常的肠道侧向性和Pitx2的表达，这支持了额外的Pitx2调节机制的存在。事实上，Pitx2在背肠系膜左侧的表达不是连续的，需要在肠道旋转过程中进行第二波诱导表达。第二波Pitx2表达是通过潜在的TGFβ机械传感蛋白的局部正反馈回路来调节的，这是一个新的参与者，它将Pitx2表达与驱动旋转的机械力联系起来。TGFβ-Pitx2活性抑制了背肠系膜左侧中的骨形态发生蛋白4（Bmp4）表达，这标志着肠道旋转的第一个分子不对称性。BMP4信号持续驱动这种右侧程序，它通过胞外基质（ECM）成分透明质酸（hyaluronan）发挥作用，使背肠系膜右侧扩张和变形，从而启动肠道旋转。随后，来自这种右侧扩张的倾斜力被感觉到，并机械地转变成邻近的背肠系膜左侧中TGFβ依赖性的Pitx2表达变化，导致极化间质凝结和组织硬度增加。这些发现可以用背肠系膜右侧的加速（BMP4）和背肠系膜左侧的刹车（TGFβ-Pitx2）来解释，它们通过机械反馈合作来调整保守的逆时针肠道旋转。因此，脊椎动物的肠道旋转结合了生物化学和生物力学的输入，打破了肠道对称性，引导进化上保守的肠道旋转。

肠道旋转需要第二波由潜在TGFβ机械传感蛋白调节的Pitx2表达。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl3921。

综上所述，这些作者发现了一个机械敏感的TGFβ反馈回路，它驱动Pitx2调控的左侧转录程序，可重复地旋转脊椎动物的肠道。这些发现解决了一个长期存在的问题，即不对称器官如何解释胚胎的形体构造（body plan）以执行局部的侧向程序。揭示器官如何形成的基本机制可能有助于诊断和预防出生缺陷，包括肠道旋转不良和肠道扭转，这可能导致大量的肠道组织死亡，这是新生儿的外科紧急情况。尽管这项新的研究集中在肠道上，但也与其他不对称器官有关，在这些器官中，错误的器官侧向性也会导致人类婴儿的致命出生缺陷。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bhargav D. Sanketi et al. Pitx2 patterns an accelerator-brake mechanical feedback through latent TGFβ to rotate the gut. Science, 2022, doi:10.1126/science.abl3921.