Acta Pharm Sin B：KHK-A通过促进PKM2的磷酸化和易位促进果糖依赖性结直肠癌的肝转移
来源：生物谷原创 2024-09-23 10:19
该研究揭示了原发性结直肠癌吸收的果糖可加速结直肠癌肝转移，并且在肝转移中KHK-A的表达高于配对原发性肿瘤。
结直肠癌(CRC)是第二致命的癌症，结直肠癌肝转移(CRLM)是其低生存率的主要原因。由于门静脉循环和丰富的血液供应，肝脏是结直肠癌最常见的转移器官。高达30% - 50%的CRC患者在病程中出现CRLM。虽然包括手术切除、局部转移灶消融、化疗和免疫治疗在内的综合治疗已广泛应用于CRLM治疗，但CRLM患者的长期生存率仍然较低。因此，探索其潜在机制和寻找治疗靶点迫在眉睫。
值得注意的是，早发性结直肠癌(年龄小于50岁的结直肠癌患者)的发病率一直在上升，几十年来，早发性结直肠癌患者比筛查年龄的结直肠癌患者有更多的同步转移表现。高果糖玉米糖浆在年轻人中的增加是一个关键的危险因素。果糖尝起来比其他己糖甜得多，但它的代谢机制在几个方面与葡萄糖不同。此外，果糖与多种癌症的进展密切相关，包括乳腺癌、胰腺癌和结直肠癌。结直肠癌细胞在肝脏定植后进行代谢重编程，醛缩酶B (ALDOB)的上调促进果糖代谢，为肿瘤细胞增殖提供碳源。升高的GLUT5促进果糖利用和结直肠癌生长。多种代谢酶通过代谢和非代谢途径在癌症进展中发挥关键作用。酮己糖激酶(KHK)是果糖代谢的第一限速酶。外显子3的选择性剪接产生两个不同的异构体，KHK-A和KHK-C。KHK-C主要表达于肝细胞，可将果糖磷酸化为果糖-1-磷酸，而KHK-A在几种癌症组织中表达，几乎不磷酸化果糖。KHK-A在CRLM中的作用尚不清楚。
癌细胞倾向于大幅提高糖酵解速率，而不是促进三羧酸循环，即使在有充足的氧气供应的情况下，这被称为Warburg效应，癌症的一个标志。PKM2(丙酮酸激酶M2)是Warburg效应的关键调节因子。丙酮酸激酶活性受损导致代谢转向生物合成过程，PKM2的翻译后修饰会不同程度地改变其PK活性。PKM2 Ser37位点的磷酸化被认为可以促进PKM2的核易位和Warburg效应。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.024
近日，来自南京医科大学第一附属医院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为“KHK-A promotes fructose-dependent colorectal cancer liver metastasis by facilitating the phosphorylation and translocation of PKM2”的文章，该研究揭示了原发性结直肠癌吸收的果糖可加速结直肠癌肝转移，并且在肝转移中KHK-A的表达高于配对原发性肿瘤。
过量的果糖饮食与结直肠癌(CRC)的进展密切相关，然而，果糖在结直肠癌肝转移(CRLM)中的具体功能和确切机制尚不清楚。本研究报道原发性结直肠癌吸收的果糖可加速结直肠癌肝转移，并且在肝转移中KHK-A的表达高于配对原发性肿瘤，而不是KHK-C。
与原发性肿瘤相比，KHK-A在肝转移中表达上调，KHK-A通过磷酸化PKM2的Ser37位点，通过促进上皮间质转化和有氧糖酵解来加速果糖依赖性的CRLM。KHK-A激活的Warburg效应帮助结直肠癌细胞在转移过程中克服anoikis，最终导致肝转移的形成。
KHK-A磷酸化PKM2抑制其四聚体形成和丙酮酸激酶活性，但促进PKM2的核积累。核PKM2激活的EMT和有氧糖酵解增强了CRC细胞在CRLM进展过程中的迁移能力和抗肿瘤能力。TEPP-46以PKM2磷酸化为靶点，抑制了KHK-A的促转移作用。
AOM/DSS模型示意图
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.04.024
机制上，果糖引起KHK-A和PKM2之间的相互作用，KHK-A磷酸化PKM2的Ser37位点，促进其核易位，并在果糖刺激下损害PKM2的酶活性。此外，核PKM2上调c-myc可促进KHK-A的选择性剪接，形成正反馈回路。
上调的KHK-A促进了果糖依赖性的CRLM的示意图
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综上所述，本研究表明上调的KHK-A通过结合PKM2和IMA-5加速CRLM。在体外和体内，KHK-A上调可促进EMT和有氧糖酵解，TEEP-46可减弱。c-myc被核PKM2上调，促进KHK-A的选择性剪接，在CRLM中形成正反馈回路。基于CRC细胞中KHK-C的低表达和高果糖摄取，本研究可能为CRLM中KHK-C的低表达和高果糖摄取提供可行的解释。(生物谷 Bioon.com）
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