外泌体给脂质纳米颗粒“开挂”！ACS Nano：改造后的类外泌体囊泡，组织穿透能力飙升，成药物递送“急先锋”

在医药领域，药物如何高效抵达作用靶点一直是科研人员努力攻克的难题。想象一下，药物就像治病的“小卫士”，但它们在进入人体后，却常常被细胞外基质（ECM）这道复杂防线拦住去路。ECM是由各种生物分子组成的复杂网络，其结构和成分的异质性，使得传统脂质纳米颗粒难以顺利穿透，导致药物无法均匀分布到组织中，不仅影响治疗效果，还可能增加药物的毒性。

近年来，脂质纳米颗粒作为药物递送载体取得了一些进展，但深入ECM的深层区域仍然困难重重。与之形成鲜明对比的是，细胞分泌的外泌体却能在ECM中自由穿梭，甚至可以抵达远处的器官。外泌体虽具备这样出色的运输能力，可在临床应用时却面临诸多挑战，比如产量低、药物装载困难以及成分存在差异等问题。因此，开发能够模拟外泌体特性的人工系统，成为了科研人员的重要研究方向。

近期，发表于ACS Nano的一项研究Exosome-Inspired Lipid Nanoparticles for Enhanced Tissue Penetration为解决上述难题带来了新的思路。科研团队受到外泌体独特运输现象的启发，设计出了类外泌体囊泡（ELVs）。他们选择了与外泌体运输相关的三种关键成分——胆固醇、水通道蛋白-1（AQP1）和阴离子脂质，将其整合到ELVs中，期望借此提升脂质纳米颗粒在ECM中的穿透能力。

图 1：用于增强细胞外基质（ECM）穿透的类外泌体囊泡（ELV）的设计

研究结果令人眼前一亮。从结构层面来看，胆固醇的加入对ELVs产生了显著影响。当胆固醇融入ELVs的双层膜时，会促使脂质尾部伸展，形成有序液相，进而增加双层膜的厚度。这种厚度的增加使得ELVs的膜刚性增强，有效提高了其在ECM中的胶体稳定性，降低了聚集的风险。

AQP1的作用也不容小觑。它能降低ELVs双层膜的厚度，同时减少囊泡之间的粘附。这是因为AQP1的等电点约为5.0，其携带的负电荷会在囊泡间产生排斥力。研究发现，在不同膜电荷密度下，AQP1的重组均会导致双层膜厚度下降，并且SAXS扫描显示，重组AQP1后ELVs之间的粘附也有所减少。

而阴离子脂质则在减少ELVs与ECM之间的静电捕获方面发挥关键作用。研究表明，当阴离子脂质的含量超过10 mol%时，能够有效防止ELVs在ECM中因电荷作用而发生聚集，保障其在ECM中的顺利扩散。

在优化ELVs成分的研究中，科研人员有了重要发现。含有10 mol%阴离子脂质的ELVs，其相对扩散系数比其他ELVs高出3倍有余。这表明存在一个最佳的阴离子脂质含量，能够平衡ELVs在ECM中的聚集和捕获现象。对于胆固醇含量的研究发现，25 mol%胆固醇的ELVs相对扩散系数比50 mol%的更高。然而，当引入AQP1后，情况发生了变化，含有50 mol%胆固醇且有AQP1的ELVs，其扩散系数比含有25 mol%胆固醇的ELVs高出1.8倍。这充分说明，50 mol%胆固醇与AQP1的组合，在稳定性和扩散性能方面表现更为优异。此外，研究还发现，在较软的ECM环境中，ELVs的相对扩散系数较低，但AQP1的存在能使其提升76%，进一步证明了AQP1对于ELVs扩散的重要性。

单粒子追踪实验结果显示，无论是在软模型ECM还是硬模型ECM中，ELVs的扩散能力都远远超过传统脂质体（LIP）。在生物组织实验中，研究人员选取了肌肉、软骨和白膜这三种具有不同ECM密度的组织进行研究。结果表明，ELVs在这些组织中的有效扩散系数均显著高于LIP。以肌肉组织为例，ELVs的有效扩散系数比LIP高出77.8%。

图 2：模型组织内ELV的单粒子追踪

在体内评估实验中，科研人员将ELVs应用于乳腺癌小鼠模型。瘤内注射3小时后，大部分LIPs仍停留在注射部位，而ELVs却能够均匀地分布在整个肿瘤组织中。科研人员还将化疗药物阿霉素封装到ELVs中（DOX@ELVs），静脉注射到小鼠体内后发现，DOX@ELVs能在1小时内大量聚集在肿瘤组织，并持续停留9小时，有效抑制了肿瘤的生长。

图 3：乳腺癌动物模型中的组织穿透和药物递送

这项研究通过模拟外泌体设计出ELVs，并深入探究了各成分对其结构和性能的影响。优化后的ELVs在多种环境下都展现出了卓越的组织穿透能力和药物递送潜力。这一成果为脂质纳米颗粒的设计提供了全新的方向，有望在未来的医药领域，尤其是药物递送和疾病治疗方面发挥重要作用，为广大患者带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bang S, Park B, Park JC, et al. Exosome-Inspired Lipid Nanoparticles for Enhanced Tissue Penetration. ACS Nano. Published online February 28, 2025. doi:10.1021/acsnano.4c16629