CRL2-KLHDC3 E3 泛素连接酶复合物通过促进 p14ARF 降解抑制铁死亡

胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白SLC7A11(通常称为xCT)的功能是输入胱氨酸进行谷胱甘肽生物合成，从而保护细胞免受氧化应激和上皮炎的影响，上皮炎是一种由脂基活性氧(ROS)积累驱动的非凋亡细胞死亡的调节形式。p14ARF 是一种成熟的肿瘤抑制因子，通过抑制 NRF2 介导的 SLC7A11 转录来促进铁死亡。在这里，作者展示了Cullin 2 RING E3连接酶(CRL2)-KLHDC3 E3泛素连接酶复合物在调节p14ARF蛋白稳定性中的关键作用。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00890-0

p14ARF(小鼠同源物称为p19arf)最初被鉴定为Ink4a/arf肿瘤抑制基因位点中的一个替代阅读框，该基因编码周期蛋白依赖性激酶的p16Ink4a抑制剂。p14ARF缺失在人类癌症中经常被观察到。p19arf基因缺失小鼠易发生自发肿瘤和携带Ink4a/arf基因位点的转基因拷贝小鼠对肿瘤的抗性共同表明p19arf是一种真正的肿瘤抑制因子。p14ARF和p19arf的抑瘤作用最初被认为是通过Mdm2-p53通路引起的。c-MYC、Ras或E2Fs诱导的致瘤应激通过诱导p14ARF(小鼠p19arf)表达作为保护措施，导致抑制状态下Mdm2的隔离，从而激活p53的抑瘤功能。

然而，越来越多的证据表明，除了Mdm2外，p14ARF还通过与多种蛋白相互作用，具有p53独立的功能。作者最近发现 NRF2 是 p53 非依赖性铁死亡中 p14ARF 的主要靶点，这是一种受基于脂质的 ROS，特别是脂质氢过氧化物积累驱动的非凋亡细胞死亡的调节形式。p14ARF 抑制 NRF2 转录激活其靶基因的能力，包括 SLC7A11 (xCT)，这是抑制 ROS 诱导的细胞死亡的胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白的一个组成部分。

E3泛素连接酶选择用于泛素结合的底物。最大的E3子类由Cullin-RING Ligases (CRLs)组成，它是模块化的多亚基酶，由数百个不同的CRL复合物组成，具有吸收大量底物的能力。人类细胞表达8个Cullin (CUL1、2、3、4A、4B、5、7、9)，每个Cullin形成一个多亚基复合体，但CUL9除外。CUL2是一种独特的Cullin，仅在多细胞生物中表达。

CRL2复合物由CUL2, RBX1, Elongin B (ELOB)， Elongin C (ELOC)组成，并与一个adaptor蛋白结合底物。CRL2 适配器的创始成员是 VHL。 组装的 CRL2-VHL 复合物通过靶向 HIF1/2α 进行降解来抑制缺氧诱导的转录。人类基因组编码了17个假定的CRL2适配器，其中大多数尚未得到充分研究。

CRL2-KLHDC3复合物通过NRF2-p14ARF-SLC7A11调控途径抑制铁死亡的机制示意图.

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00890-0

通过多种生化和细胞生物学方法，作者发现KLHDC3可以作为CRL2适配器特异性识别p14ARF中的c末端降解子，并通过泛素蛋白酶体途径触发p14ARF降解。作者还发现，KLHDC3-p14ARF-NRF2-SLC7A11调控通路在体外介导铁衰弱和在体内介导肿瘤生长。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Pingzhao Zhang et al. CRL2-KLHDC3 E3 ubiquitin ligase complex suppresses ferroptosis through promoting p14ARF degradation. Cell Death Differ 2021 Nov 6. doi: 10.1038/s41418-021-00890-0.