Cell：挑战常规！新研究揭示TGF-β在被束缚在细胞膜上的情况下如何进行信号传导

多年来，科学家们一直认为，从胚胎发育到癌症等一系列惊人的细胞过程中，TGF-β是一种信号蛋白，它只有在摆脱了套索状的“紧身衣”后才能发挥作用。

但是如今，在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员利用低温电镜（cryo-EM）这一强大的技术，发现这种蛋白比他们想象的要狡猾得多：尽管它被包裹在细胞表面，但它在“紧身衣”内摇晃和摆动，伸出几个手指来激活邻近的受体。这一研究结果颠覆了数十年来关于TGF-β如何发挥作用的主流观点。它可能帮助科学家改进许多旨在控制TGF-β的疗法，包括一类重要的新型癌症疗法——免疫检查点抑制剂，尽管它们的疗效不如预期。相关研究结果于2024年9月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF-β signaling”。

在更基本的层面上，这项新的研究显示了一幅比科学家想象的更疯狂的画面，因为像TGF-β这样的重要参与者会变成意想不到的形状，在我们的细胞中完成看似不可能的事情。

加州大学旧金山分校细胞与分子药理学教授、论文共同通讯作者Yifan Cheng博士说，“该领域历来专注于稳定这类信号以获得高分辨率图像，但这样做却忽略了灵活性可能是其功能的一部分。对于TGF-β，这种灵活性起着至关重要的作用，我们认为它可能解释其他鲜为人知的信号是如何起作用的，这对理解和治疗疾病具有重要意义。”

固定的信号设法传递它的信息

四年前，Cheng 和论文共同通讯作者 Stephen Nishimura 医学博士发现，TGF-β即使束缚在“紧身衣”——学名为潜伏相关蛋白（latency-associated protein, LAP）内，也能向它的受体发出信号。

几十年来，科学界一直认为TGF-β需要通过 LAP 释放才能到达其受体，而这一结果却与之背道而驰。如果TGF-β不被释放，这一基本过程就会出错，比如身体如何在不长肿瘤的情况下生长新细胞。

但是，当研究者在小鼠的TGF-β 和“紧身衣”之间设计了一个永久性的系链时，它们活了下来。TGF-β在被LAP束缚的情况下仍能发挥其作用。Cheng 和 Nishimura 利用他们的专长——低温电镜，进行了更仔细的研究。

低温电镜是将蛋白质混合物瞬间冷冻，然后拍摄成百上千张照片，观察它们之间的相互作用。通常情况下，强大的算法会将这些显微快照排列起来，以揭示最常见、也是最重要的蛋白质排列。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.036

但这种方法可能会遗漏很多可能性，而且之前的研究只设想了其中两种：要么TGF-β被束缚在 LAP 内，因此是惰性的；要么它可以自由地从一个细胞漂浮到另一个细胞，并激活其受体。

研究者发现TGF-β能够在被LAP束缚时接触其受体，因此他们猜测这种蛋白可能有更多的状态，而不仅仅是两种，这是因为使用典型的低温电镜方法，这两种状态会显得模糊而被忽略。

Nishimura 说，“在低温电镜中，人们倾向于报告他们能看得最清楚的东西，但在我们的数据中，我们意识到图片中最模糊的部分也可能有意义。”

分子运动中的意义

为了更好地观察TGF-β在其束缚下的运动，研究者有条不紊地稳定了 LAP、TGF-β或这两者的不同部分，然后使用低温电镜观察这些人工构型的分子如何与TGF-β的受体相互作用。

在每次连续的实验中，数据中出现的模糊点（称为熵）都会移动到TGF-β的其他位置，这表明尽管有束缚，它们仍然可以移动。

这使得TGF-β能够在LAP外附着足够的自身，从而被TGF-β受体检测到。这种运动是短暂的。但通过系统性地限制该系统并对其进行快照，Cheng 和 Nishimura 获得了迄今为止最清晰的信号图像，显示它在做看似不可能的事情。

这些发现改变了人们对TGF-β和其他许多控制细胞内和细胞间交流的信号的基本认识。这些分子有时并不只是在离散的形状之间翻转，而是通过更流畅的运动来完成任务。

Cheng 说，“从细胞通讯到细胞表面分子，到TGF-β，再到疾病建模和结构生物学，我们希望这些成果能引发人们的不同思考。我们利用低温电镜挖掘的数据显然还有更多丰富的发现。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Mingliang Jin et al. Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF-β signaling. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.08.036.