Science子刊：两种靶向Siglec-7的新策略有望治疗卵巢癌

卵巢癌通常在发病后期才被诊断出来，而且卵巢癌对现有治疗方法的抵抗性使其问题尤为严重；根据美国国家卫生研究院（NIH）的数据，被诊断出患有卵巢癌并存活五年的几率大约为50%。卵巢癌对化疗、PARP 抑制剂和广泛使用的免疫检查点抑制剂等标准治疗方法的反应率很低。

在一项新的研究中，美国威斯达研究所的 David B. Weiner 及其合作者设计出了新型单克隆抗体（mAb），这些抗体通过结合一种独特的表面受体吸引自然杀伤（NK）细胞，从而激活免疫系统对抗癌症。他们展示了这些抗体单独使用或与免疫检查点抑制剂联合联合使用治疗不同类型卵巢癌（包括抵抗性和难治性卵巢癌）的临床前可行性。相关研究结果发表在2023年11月1日的Science Advances期刊上，论文标题为“Siglec-7 glyco-immune binding mAbs or NK cell engager biologics induce potent antitumor immunity against ovarian cancers”。

这项新的研究始于威斯达研究所的Weiner博士和Mohamed Abdel-Mohsen博士之间的合作，他们正在探索开发新的糖信号生物工具，这些工具可能对抗击癌症非常重要。

在对现有疗法有反应的一小部分卵巢癌患者中，随着时间的推移，治疗抵抗性会成为问题，导致肿瘤逃逸和癌症进展。基因突变，如众所周知的 BRCA 基因突变，使女性患进展性卵巢癌的风险很高。美国疾病控制预防中心（CDC）预计，今年仅在美国就有超过一万三千名女性死于卵巢癌。

为了对抗卵巢癌的治疗抵抗性，这些作者假设，他们不仅可能能够调动PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂（CPI）激活的T 细胞，还可以通过一种存在于大多数 NK 细胞表面的名为 Siglec-7的保守性糖免疫标志物，实施一种激活NK 细胞的策略。

近期有人描述NK细胞表达Siglec-7，因此这些作者测试了两种通过Siglec-7吸引和激活NK细胞对抗卵巢癌的新策略。

第一种方法使用威斯达研究所发现和开发的人类mAb和新型检测方法来可视化观察和证实某些抗Siglec-7 mAb可以激活人类NK细胞---在这些抗体存在的情况下，这些NK细胞对多种人类卵巢癌细胞系产生反应。这些现已激活的 NK 细胞会杀死卵巢癌细胞，但不会杀死已经抗Siglec-7 mAb 处理的非癌细胞。

这些作者证实，抗Siglec-7 mAb可通过激活的 NK 细胞靶向携带 BRCA1 和 BRCA2 等基因突变的多种卵巢癌。他们转而在人源化小鼠模型中研究卵巢癌治疗，观察到抗Siglec-7 mAb可以减缓卵巢癌的生长，从而提高它们的存活率。

在展示了在卵巢癌模型中使用抗Siglec-7 mAb的可行性后，他们认为还有其他方法可以使用抗Siglec-7 mAb来进一步靶向卵巢癌。

他们假设，将抗Siglec-7 mAb的Siglec-7活性结合位点直接与他们之前开发的可通过一种名为卵泡刺激素受体 (FSHR) 的分子与晚期卵巢癌独特结合的第二种 mAb融合在一起，从而产生一种有针对性的抗Siglec-7双特异性抗体，能够结合两种不同的靶标，从而形成一类新的 NK 细胞接合剂（NK cell engagers）。这是第二种对抗卵巢癌的新策略。

这些作者试图测试这种Siglec-7 NK 细胞接合剂是否能通过将潜在的杀伤性 NK 细胞与专门针对卵巢癌的“制导导弹”直接连接而产生效果，这将为开发更多基于 Siglec-7 的免疫疗法开辟一条新路。在实验室和人源化小鼠挑战研究中，Siglec-7 NK 细胞接合剂都能有效靶向卵巢癌，从而激活局部附近的 NK 细胞，并有效杀死多种卵巢癌。

图片来自Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adh4379。

在另外一组初步实验中，这些作者还发现Siglec-7 NK 细胞接合剂可以作为 PD-1 免疫检查点抑制剂的补充手段。这是一个需要进一步研究的重要领域，进一步的研究可能揭示更多相关机制的细节，并有可能扩大PD-1 免疫检查点抑制剂在卵巢癌和其他癌症中的应用。

这种两种 Siglec-7靶方法（抗Siglec-7 mAb和 Siglec-7 NK 细胞接合剂）都能招募和激活 NK 细胞群体，在动物模型中缩小肿瘤并延长存活时间。观察到这两种方法的靶向特异性表明，卵巢癌存在的Siglec 脆弱性可以在治疗上加以利用，也许毒性有限---这是未来抗癌Siglec研究的一个有希望的迹象，但是这些作者提醒说，在这方面开展更多的研究工作非常重要。

Weiner 博士说，“这些发现为我们进一步探索如何设计 Siglec-7 免疫疗法以及其他相关分子来治疗卵巢癌以及更多顽固性癌症打开了大门。进一步的研究可能会使这些方法成为我们抗肿瘤工具中的新工具。”

一如既往，在从实验室工作台到临床的漫长旅程中，还需要更多的研究来进一步完善这些技术。但是，这项新的研究为尝试利用 Siglec-7 和其他 Siglec蛋白等免疫表面分子的独特相互作用提供了一条不同的途径。

论文第一作者 Devivasha Bordoloi 博士说，“我们在培养皿和体内模型中观察到两种靶向 NK 细胞控制卵巢癌的方法。这项新的研究前景广阔，我很高兴能将我们的研究推进到下一步。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Devivasha Bordoloi et al. Siglec-7 glyco-immune binding MAbs or NK cell engager biologics induce potent anti-tumor immunity against ovarian cancers. Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adh4379.

Wistar Scientists Engineer New NK cell Engaging Immunotherapy Approaches to Target and potentially Treat recalcitrant Ovarian Cancer
https://wistar.org/news/press-releases/wistar-scientists-engineer-new-nk-cell-engaging-immunotherapy-approaches-target