中国科学院研究者们揭示了阻断Apelin受体棕榈酰化可减轻神经性癌痛的吗啡耐受性

疼痛是癌症最常见的症状之一。癌症相关疼痛发生在大约33%的治愈性治疗后患者和64%的晚期癌症患者中。大约三分之一的癌症患者患有神经性癌症疼痛(NCP);在临床研究中，由于癌性疼痛难以控制，NCP占所有疼痛病例的一半以上。神经炎症是由促炎细胞因子和趋化因子介导的，在神经性疼痛的形成和维持中起着重要作用。研究表明，神经炎症的发展可使负责产生和维持伤害感觉的神经元敏感，导致疼痛的发生和持续。目前，缺乏治疗神经性疼痛的有效策略;因此，需要对NCP的机制进行详细的研究，探索不同的治疗方法，以有效地控制和缓解临床疼痛，提高患者的生活质量。

大多数疼痛患者需要阿片类药物，吗啡是治疗术后疼痛和癌症疼痛最常用的药物之一。长期使用吗啡后，可能出现由G蛋白偶联信号通路介导的长时间μ受体脱敏和细胞适应。即使长期大量使用吗啡，激活的胶质细胞也可通过G蛋白偶联受体(GPCR)家族中的其他受体被激活，从而产生炎症反应，长期使用吗啡也会产生强大的小胶质细胞变化，表现为细胞肥大和小胶质细胞CD11b和Iba1表达增加。促炎细胞因子，特别是白细胞介素(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和IL-17，进一步诱导神经元中蛋白激酶C的活化，激活钠通道和钙通道以及腺苷酸环化酶，导致中枢致敏和镇痛作用减弱，这可能在阿片类药物镇痛作用的丧失中起关键作用。临床上，氯胺酮与吗啡联合用于治疗难治性癌性疼痛。低剂量氯胺酮具有抗痛觉和抗炎作用，但这些作用只是暂时的。因此，迫切需要找到治疗癌症疼痛的新方法。

棕榈酸酯化作用是由含有Asp-His-His-Cys (DHHC)结构域的23个棕榈酰转移酶家族催化的翻译后修饰，最近被认为是神经元功能的关键调节剂。DHHC蛋白和棕榈酰化的异常与人类神经异常有关。由酰基蛋白硫酯酶-1介导的H-Ras棕榈酰化影响质膜定位，激活Ras信号通路，从而刺激小胶质细胞增殖和炎症细胞因子的产生。高棕榈酰化的胶质原纤维酸性蛋白在体内促进星形胶质细胞增殖，最终在婴儿神经胶质脂褐素中促进星形胶质细胞增殖。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164190/

近日，来自中国科学院合肥物质科学研究院的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“Blocking Palmitoylation of Apelin Receptor Alleviates Morphine Tolerance in Neuropathic Cancer Pain”的文章，该研究揭示了阻断Apelin受体棕榈酰化可减轻神经性癌痛的吗啡耐受性，为今后临床使用相关药物联合吗啡治疗癌症相关疼痛提供了依据。

神经性癌性疼痛(NCP)是癌症患者的重要症状。然而，明显的镇痛耐受性和其他副作用严重阻碍了吗啡的施用。DHHC家族介导的蛋白棕榈酰化可能参与了器官衰竭背后的神经胶质激活和炎症反应。在这项研究中，研究者研究了蛋白棕榈酰化在癌症疼痛中的关键作用，并寻求棕榈酰化抑制吗啡耐受性的靶点。

神经性癌性疼痛模型的实验方案

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164190/

研究发现，长期使用吗啡可导致吗啡代谢物吗啡-3-葡糖苷在体内积累，并激活ERK1/2和小胶质细胞通过apelin受体APLNR释放炎症因子。棕榈酰转移酶ZDHHC9在NCP中上调，APLNR被棕榈酰化以保护其免受溶酶体降解并保持其稳定性。研究者还设计了竞争性的APLNR棕榈酰化抑制剂来抑制NCP的发展、炎症因子的释放和吗啡耐受性的减弱。因此，靶向APLNR棕榈酰化联合吗啡是治疗癌痛的有效方法。该数据为今后临床使用相关药物联合吗啡治疗癌症相关疼痛提供了依据。

applnr棕榈酰化与神经性癌性疼痛(NCP)之间的串扰

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综上所述，在神经性癌症疼痛的发生和发展过程中，棕榈基转移酶ZDHHC9的表达增加，棕榈化的APLNR促进了其稳定性。吗啡的使用可导致体内代谢物M3G的积累，并通过APLNR, ERK1/2信号通路，导致小胶质细胞的激活，炎症因子的释放，最终形成吗啡耐受。因此，靶向棕榈酰修饰APLNR似乎是治疗癌性疼痛的有效方法。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Xiaoqing Fan et al. Blocking Palmitoylation of Apelin Receptor Alleviates Morphine Tolerance in Neuropathic Cancer Pain. Int J Biol Sci. 2024 Jan 1;20(1):47-60. doi: 10.7150/ijbs.86888.