Cell子刊：上海药物所徐石林团队开发PROTAC降解剂，靶向METTL3-METTL14复合物，治疗白血病

中国科学院上海药物研究所徐石林团队在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：Discovery of a PROTAC degrader for METTL3-METTL14 complex 的研究论文。

该研究开发了一种选择性靶向METTL3的PROTAC降解剂——WD6305，它还能选择性减少METTL3-METTL14复合物，而METTL3降解剂比METTL3抑制剂带来更好的抗急性髓系白血病（AML）细胞增殖效果。这些结果表明，靶向降解METTL3-METTL14复合物是一种有前途的AML治疗策略。

目前的METTL3抑制剂可能受到细胞内高浓度S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的竞争，导致其强大的生化效力受到限制。另一方面，越来越多的证据表明，METTL3在癌症中的作用可以独立于其经典的甲基转移酶活性或催化功能。

尽管已经取得了很大进展，METTL3-METTL14复合物在癌症中的生物学功能仍然很大程度上难以捉摸。因此，还需要开发新的治疗方法来完全阻断METTL3-METTL14复合物的致癌功能，并解析其生物学作用。

在这项研究中，徐石林团队尝试开发一种有效的治疗工具，可以破坏METTL3和/或METTL14的稳定性。

PROTAC技术已成为一种成功的选择性降解致病蛋白的策略，并在药物发现领域获得了广泛关注。PROTAC降解物由两个通过连接子结合的招募部分组成，其中一个与目标蛋白（POI）结合，另一个与E3泛素连接酶结合。双功能化合物招募E3连接酶泛素化POI，随后被蛋白酶体系统降解。PROTAC不仅催化抑制POI的酶活性，还干预传统小分子抑制剂难以处理的蛋白质的催化非依赖性功能。因此，它通常能够提高治疗效果。PROTAC的另一个优势是能够靶向清除蛋白不可成药蛋白。

在这项研究中，研究团队描述了一种强效和选择性的METTL3靶向降解剂WD6305的开发，它可以有效地降解METTL3及METTL14。WD6305在多个AML细胞系中表现出优于其亲本抑制剂UZH2的抗增殖作用。

具体来说，该研究发现，WD6305是METTL3-METTL14复合物的强效和选择性PROTAC降解剂。WD6305抑制m6A修饰和AML细胞的增殖，并比其亲本抑制剂更有效地促进细胞凋亡。WD6305还影响与AML发展和增殖相关的多种信号通路。这项研究揭示了METTL3-METTL14复合物的PROTAC降解作为一种潜在的抗白血病策略，并为进一步了解METTL3-METTL14蛋白功能提供了理想的化学工具。