Redox Biology:二甲双胍减少巨噬细胞hif1 α依赖的促炎信号通路以恢复体外棕色脂肪细胞功能

二甲双胍对肥胖/糖尿病患者的治疗潜力与其对抗胰岛素抵抗的能力有关。然而，它所涉及的信号通路以及是否某些细胞类型与它的有益作用特别相关仍然是未知数。细菌脂多糖 (LPS) 对巨噬细胞的 M1 激活促进了棕色脂肪细胞中缺氧诱导因子-1α (HIF1α) 的旁分泌激活，从而降低了胰岛素信号传导和葡萄糖摄取，以及β-肾上腺素能敏感性。在m1极化的巨噬细胞中加入二甲双胍可以减弱棕色脂肪细胞功能障碍的症状。

在分子水平上，二甲双胍通过抑制线粒体复合物I的活性，诱导其降解，从而抑制巨噬细胞中由HIF1α执行的炎症程序，从而以一种不依赖活性氧(ROS)的方式减少氧消耗。在肥胖小鼠中，二甲双胍降低了棕色脂肪组织(BAT)的炎症特征，如巨噬细胞浸润、促炎信号和基因表达，并恢复了对冷暴露的反应。总之，二甲双胍通过抑制 HIF1α 依赖性促炎程序对巨噬细胞的影响可能是对棕色脂肪细胞中胰岛素介导的葡萄糖摄取和 β-肾上腺素能反应的次要有益影响。

图片来源；https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102171

自1980年以来，超重和肥胖的全球流行率重复出现，目前世界上近三分之一的人口受到这种病理影响。肥胖的特点是多种病理生理变化，包括脂肪细胞的肥大/增生，以及慢性低级别炎症，这两者都有助于胰岛素抵抗和相关的代谢疾病，如2型糖尿病(T2D)和心血管疾病。

在体重增加的过程中，白色脂肪组织 (WAT) 中巨噬细胞的数量主要通过循环单核细胞的募集将其极性转变为促炎 (M1) 状态而增加。这些巨噬细胞分泌促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF) α、白细胞介素(IL) 1β和IL6，并增加诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的水平。这种炎症过程及其对脂肪细胞功能的有害影响主要在 WAT 中进行了研究，因为在经典观点中，棕色脂肪组织 (BAT) 被认为在成人中具有有限的生理相关性。

然而，在过去的二十年中，影像学研究已经在健康成年人的肩胛间和颈部区域发现了代谢活跃的BAT库。进一步的研究将BAT的数量与体重指数和其他代谢参数(如空腹血糖、甘油三酯和胆固醇)联系起来。总之，这些开创性研究表明，活性BAT的减少可能与内脏WAT和不利代谢参数的积累有关。在饮食诱导肥胖的小鼠模型中进行的研究表明，BAT库中有免疫细胞浸润，其中一个报告了解偶联蛋白1 (UCP1)含量减少。

已经提出了不同的过程作为肥胖期间炎症状态的触发因素，例如内质网/氧化应激和脂肪组织缺氧。缺氧诱导因子HIF1α负责调节氧稳态。在常氧期间，脯氨酰羟化酶 (PHD) 通过涉及 von Hippel-Lindau (VHL) 蛋白的机制以泛素和蛋白酶体依赖性方式降解 HIF1α 蛋白。HIF1α调控葡萄糖和能量代谢、铁代谢、血管发育、细胞增殖和活力等许多基因的转录。

尽管 PHD 在很大程度上被认为是直接的氧传感器，但其他一些研究报告说，线粒体活性氧 (ROS) 的积累也可以介导缺氧条件下的 HIF1α 稳定。在这条线上，已经表明 ROS 积累通过促进 FeII 氧化成 FeIII 导致 PHD 失活。此外，似乎这种 ROS 依赖性 HIF1α 稳定在缺氧中特别有效，但在接近缺氧的条件下则无效。

炎症是另一种不依赖缺氧的HIF1α稳定状态，至少部分归因于HIF1α近端启动子中NFκB结合位点的存在。值得注意的是，脂肪细胞中HIF1α的基因下调可以防止肥胖小鼠的炎症和胰岛素抵抗。另一方面，Halberg等人报道，脂肪细胞中HIF1α的组成型活性过表达导致体重增加和葡萄糖耐受不良，并指出异常的HIF1α活性导致WAT的局部高炎症和加重糖尿病表型。所有这些研究都阐明了HIF1α在肥胖相关炎症和胰岛素抵抗中的相关作用。然而，在肥胖的炎症环境中，HIF1α在棕色脂肪细胞中的特异性参与和产热性BAT反应的研究较少。

CM-LPs而不是CM-LpsMet可降低棕色脂肪细胞中β-3-肾上腺素能介导的脂解和UCP1水平。

图片来源；https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102171

在这项研究中，作者确定了一种涉及 HIF1α 的分子机制，该机制涉及巨噬细胞介导的炎症对棕色脂肪细胞对胰岛素和 β-肾上腺素能反应的敏感性的负面影响。由于一些使用二甲双胍的药理学研究已经揭示了这种抗糖尿病药物的抗炎特性，作者也研究了二甲双胍在巨噬细胞和棕色脂肪细胞之间的相互作用，特别是与HIF1α的调节有关。（生物谷 Biooon.com）

参考文献

Nuria Pescador et al. Metformin reduces macrophage HIF1α-dependent proinflammatory signaling to restore brown adipocyte function in vitro. Redox Biol 2021 Oct 19;48:102171. doi: 10.1016/j.redox.2021.102171.