J CLIN IMMUNOL:与STAT2功能突变丧失和获得相关的人类疾病表型：病毒易感性和I型干扰素病

先天性免疫错误的重要性不仅在其本身，而且在于有关人类免疫途径的作用和调节的知识，在过去的二十年中，已经发现了一系列抗病毒I型和III型干扰素(IFN-I/III)系统活性的单基因疾病。这些缺陷的临床后果包括：（1）由于IFN-I/III活性不足对严重病毒性疾病的易感性（包括大流行性SARS-CoV-2）；（2）一系列自身炎症性疾病表型，统称为I型干扰素病，与过度的IFN-I活性相关。

转录因子-信号传导及转录激活蛋白2(STAT2)的孟德尔疾病通过强调STAT2作为IFN-I活性的正调节器和负调节器的独特功能，对理解IFN-I在抗病毒防御和免疫病理学中的这些双重作用做出了重大贡献。

图片来源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z

STAT2与其他STAT家族成员的不同之处在于，它完全参与I型和III型干扰素(IFN-I/III)信号通路以及作为IFN-I信号传导的正负调节器，而STAT2的单基因疾病却与STAT2功能的临床相关性相反。常染色体隐性STAT2缺陷导致对严重和/或复发性病毒疾病的易感性增加，而STAT2-R148（第148位精氨酸）残基的纯合错义替换与由于STAT2负调节丧失导致的严重I型干扰素病有关，该研究回顾了这些STAT2疾病的临床表现、发病机制和管理。

STAT2在IFN-I和IFN-III通路中的功能 图片来源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z

STAT2通过JANUS激酶1(JAK1)和酪氨酸激酶2(TYK2)的作用被酪氨酸磷酸化激活，它与被称为干扰素刺激基因因子3(ISGF3)的异源三聚转录因子复合物中的酪氨酸磷酸化信号传导及转录激活蛋白1(STAT1)和干扰素调节因子9(IRF9)相关联。ISGF3易位至细胞核，与数百个干扰素刺激基因(ISG)启动子中的干扰素刺激反应元件(ISRE)结合，而STAT1的酪氨酸磷酸化同源二聚体也对抗病毒反应做出了很小的贡献，它与被称为γ激活序列(GAS)的单独基序结合。

STAT2模型 图片来源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z

与STAT家族的其他成员一样，STAT2有六个功能域：N末端结构域(NTD)、卷曲螺旋结构域(CCD)、DNA结合结构域(DBD)、接头结构域(LD)、非受体酪氨酸激酶(Src)同源2(SH2)结构域和C末端反式激活结构域。STAT2的活性受翻译后修饰的调控，其中最著名的是第690位酪氨酸(Y690)的磷酸化，它增强了其转录活性，以往的诱变研究已确定STAT2上其他残基（第287位丝氨酸(S287)、第387位苏氨酸(T387) 、第734位丝氨酸(S734)）的磷酸化负调节其转录活性。STAT2的T387被结构性磷酸化，负调控ISGF3与DNA的结合，而T403的结构性磷酸化维持STAT2与STAT1的二聚化，但干扰素介导的STAT2 第390赖氨酸(K390)的乙酰化促进转录。

STAT2相关的I型干扰素病(STAT2功能增加)发病模型 图片来源：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z

已知泛素特异性肽酶18(USP18)通过USP18的相邻结构域独立地与STAT2和干扰素α受体2抗体(IFNAR2)相互作用，在当前范式中，STAT2将USP18招募到IFNAR2。该研究表明 STAT2-R148W（第148位精氨酸突变为色氨酸）和USP18之间的相互作用受损，这是通过在稳定表达野生型(WT)或 STAT2-R148W并用IFNα处理以诱导USP18表达的小核RNAU6(U6A)细胞中的共免疫沉淀来测量的。这一结果暗示着USP18向IFNAR2的STAT2依赖性募集存在缺陷，此外，有研究在过表达WT或STAT2-R148Q（第148位精氨酸突变为谷氨酰胺）和USP18的瞬时转染U6A细胞的共免疫沉淀实验中证实了这一点，表明在STAT2-R148Q存在下USP18和IFNAR2之间的相互作用减少。

STAT2的分子缺陷已经发现了很多关于STAT2在人类中的生物学功能，其中之一是常染色体隐性遗传STAT2缺乏症的相对“温和”的临床表型，尽管干扰了IFN-I和IFN-III系统。这大概反映了病毒病原体逃避先天干扰素限制的能力，以及抗病毒免疫的其他方面补偿的残余能力，这种疾病的迷人之处在于它强调了STAT2作为IFN-I信号通路的正负调节器的独特作用。（生物谷 bioon）

参考文献

Christopher James Arthur Duncan et al. Human Disease Phenotypes Associated with Loss and Gain of Function Mutations in STAT2: Viral Susceptibility and Type I Interferonopathy. JOURNAL OF CLINICAL IMMUNOLOGY(2021 Aug 26) doi：https://doi.org/10.1007/s10875-021-01118-z