CircLIFR与MSH2协同通过突变MutS α/atm-p73轴减轻膀胱癌的化疗耐药
来源：生物谷 2021-05-18 15:20
2021年5月8日华中科技大学同济医学院协和医院泌尿外科张小平团队在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CircLIFR synergizeswith MSH2 to attenuate chemoresistance via MutSα/ATM-p73 axis in bladder cancer”的文章。CircLIFR与MSH2协同通过
2021年5月8日讯/生物谷BIOON/---华中科技大学同济医学院协和医院泌尿外科张小平团队在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CircLIFR synergizes with MSH2 to attenuate chemoresistance via MutSα/ATM-p73 axis in bladder cancer”的文章。CircLIFR与MSH2协同通过突变Mutsα/atm-p73轴减轻膀胱癌的化疗耐药。
在本研究中，作者发现在膀胱癌中，由LIFR基因环化产生的CircRNA--CircLIFR在膀胱癌中的表达显著下调。后续研究表明，CircLIFR可通过MutSα/atm-p73轴与MsH2相互作用，正向调节膀胱癌细胞对CDDP的敏感性。重要的是，通过使用患者来源的异种移植(PDX)模型，作者进一步揭示了具有高CircLIFR和MSH2水平的MIBC对CDDP更敏感。作者的研究结果系统地阐明了CircLIFR对MSH2功能的调控，提示CircLIFR和MSH2可能成为治疗顺铂耐药膀胱癌的新靶点。
图片来源：Hui Zhang et al. Mol Cancer. 2021 Apr 19;20(1):70. doi: 10.1186/s12943-021-01360-4.
膀胱癌是世界上最常见的癌症之一，也是每个患者治疗费用最高的癌症，因为需要进行临床监测和多种治疗干预。临床上，基于顺铂(Cdp)的吉西他滨和顺铂(Gc)方案已成为肌肉浸润性膀胱癌(Mibc)的标准治疗方案。不幸的是，虽然60%的转移性MIBC患者对以顺铂为基础的化疗有客观反应，但这种反应很少持久，化疗耐药性仍然是这种疾病环境下的主要挑战。因此，更好地理解膀胱癌患者发生顺铂耐药的潜在机制将是优化患者预后的重要一步。
环状RNA(CircRNAs)是一类新发现的非编码RNA(NcRNAs)，它是由前mRNAs的反向剪接产生的，形成共价闭合的转录本。它们最初被认为是错误的剪接产物，但现在已经很清楚，CircRNA是离散的功能实体。CircRNAs可以作为miRNA海绵影响翻译加工。此外，CircRNAs可以与不同的蛋白质相互作用，形成特定的CircRNA-蛋白质复合物(CircRNPs)，从而影响相关蛋白质的作用方式。值得注意的是，最近的研究表明，膀胱癌的新图景是基于CircRNA的，有明确的证据表明肿瘤具有促进或抑制作用。然而，CircRNA在调控膀胱癌顺铂耐药中的调控功能和复杂性尚不清楚。
在此之前，作者已经通过高通量测序分析了人膀胱癌组织和配对正常组织中CircRNAs的表达谱。在差异表达的CircRNA中，作者注意到hsa_circ_0072309(称为CircLIFR)是利用人类参考基因组(grch37/hg19)从LIFR基因座内的第2、3、4和5外显子区域衍生而来的。并进一步确认了其在膀胱癌中下调。为了确定细胞质定位的CircLIFR是否作为miRNA海绵发挥作用，作者分析了Argonaut2(AGO2)片段，AGO2相互免疫沉淀(RIP)试验结果发现CircLIFR不与AGO2结合。
鉴于CircLIFR主要位于细胞核内，作者接下来进行了rna下拉实验，利用针对CircLIFR回剪序列的生物素化探针来探索其蛋白结合作用。通过质谱鉴定T24裂解产物中沉淀的主要差异条带为MSH2。随后通过探测抗MSH2抗体免疫沉淀和RIP分析，进一步证实了CircLIFR和MSH2之间的相互作用。综上所述，这些结果表明，在膀胱癌细胞中，CircLIFR/MSH2通过MSH2的ATPase结构域形成了RNA蛋白复合物。为了进一步确定CircLIFR和MSH2复合体在膀胱癌CDDP化疗敏感性中的作用，作者对CircLIFR过表达的膀胱癌细胞进行了MSH2敲除，观察到CircLIFR对CDDP处理后细胞凋亡的诱导被MSH2击倒，这表明CircLIFR上调细胞凋亡和CDDP敏感性依赖于它与MSH2的相互作用。最终发现CircLIFR/MSH2复合体通过突变α/atm-p73轴参与膀胱癌细胞对顺铂的敏感性。
circLIFR的鉴定和分布
图片来源：Hui Zhang et al. Mol Cancer. 2021 Apr 19;20(1):70. doi: 10.1186/s12943-021-01360-4.
总之，本研究为CircRNAs作为MMR蛋白的分子调节器以及与膀胱癌化疗相关的关键细胞功能提供了概念证明。这些发现提示LIFR/MutSα/atm-p73轴在膀胱癌的进展和化疗耐药中起重要作用。因此，circLIFR的机制表征及其与MSH2的功能串联可能有助于为开发获得MSH2及其与circLIFR相互作用的膀胱癌化疗铺平道路。
参考资料
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
