Br J Pharmacol: 中性粒细胞β-1肾上腺素能受体阻断可改善脑损伤

尽管改进了诊断成像技术，并多次尝试建立神经保护策略，但中风的治疗目前仅限于再灌注，而没有辅助治疗。唯一临床可用的干预措施是静脉(i.v)给予纤维蛋白溶解剂重组组织-纤溶酶原激活剂(rt-PA)，以及最近单独或联合rt-PA进行血管内取栓。

图片来源：https://doi.org/10.1111/bph.15963

近日，来自西班牙国家心血管中心(CNIC)的 研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Neutrophil β1 adrenergic receptor blockade blunts stroke-associated neuroinflammation”的文章，该研究的发现描述了β1AR阻断通过靶向中性粒细胞来改善脑损伤，确定了改善中风患者预后的新的治疗靶点。这一治疗策略处于翻译途径的早期阶段，应该进一步探索。

再灌注治疗是治疗缺血性卒中的标准疗法；然而，有必要确定能够改善脑损伤的新的治疗靶点。中性粒细胞的β-1肾上腺素能受体(β-1AR)与炎症加重时的迁移有关。考虑到中性粒细胞在卒中期间脑损伤中的中心作用，我们假设β1AR阻断将改善卒中结果。

研究者采用大鼠大脑中动脉闭塞-再灌注模型，观察β1AR选择性阻滞剂美托洛尔(12.5 mg/Kg)在再灌注前10 min静脉注射对脑卒中的影响。磁共振成像和组织病理学分析显示再灌流前静脉注射。美托洛尔降压IS。伴随而来的是24小时细胞毒性水肿减轻和7天血管源性水肿。

美托洛尔治疗组大鼠脑内中性粒细胞浸润减少，炎症表型(N2YM1+)比例较高。其他炎症模型显示，美托洛尔特异性地阻止了中性粒细胞通过β1AR的迁移，并排除了对胶质细胞隔室的显著影响。一直以来，美托洛尔对中风后中性粒细胞耗竭的大鼠的大脑没有保护作用。在患有缺血性中风的患者中，美托洛尔阻断β1AR减少了循环中的中性粒细胞-血小板共聚集。

美托洛尔阻断β-1AR抑制小胶质细胞/巨噬细胞反应并减少亚急性胶质瘢痕形成

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这项研究处于翻译途径的最早阶段，因此提出了一些应该解决的限制，以便将本发现的潜在影响转化到临床上。主要的局限性之一是，这项研究是在年轻的雄性大鼠中进行的，没有包括雌性大鼠或任何共病，如衰老、高血压或糖尿病。

此外，尽管啮齿类动物的MCAO/R模型是最具侵袭性的缺血性中风之一，但已知35分钟的缺血可导致轻度但不严重的中风。为更好地确定美托洛尔的治疗时间窗，应探讨美托洛尔在脑缺血不同时间及再灌流后(或再灌后早期)的神经保护作用。

在目前的研究中，研究者在脑I/R大鼠模型中测试了预再灌注静脉给药美托洛尔的效果。研究者发现在再灌注前单次注射美托洛尔可抑制水肿形成并减少神经元损失。这种保护作用与显著减少神经炎症、更好地保存血脑屏障完整性和减少胶质瘢痕形成有关。

此外，通过减轻炎症环境，美托洛尔减少循环中性粒细胞激活，促进促分解回路，这有利于组织内稳态的重建。与此相一致的是当大鼠缺血脑卒中时，美托洛尔的益处消失了中性粒细胞。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Agustín Clemente-Moragón et al. Neutrophil β1 adrenergic receptor blockade blunts stroke associated neuroinflammation. Br J Pharmacol. 2022 Sep 30. doi: 10.1111/bph.15963.