Cancer Res：LX1双靶点AR变异和AKR1C3对晚期前列腺癌具有治疗作用

前列腺癌是男性中最常见的癌症，也是美国癌症相关死亡的第二大原因，这种癌症的主要治疗包括通过雄激素剥夺疗法(ADT)靶向雄激素信号传导。虽然最初有效，但大多数患者最终进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，目前无法治愈。第二代抗雄激素药物如恩杂鲁胺(Enza)、阿比特龙(Abi)、阿帕鲁胺(Apal)、darolutamide (Daro)被开发用于治疗CRPC。

这些药物最初起作用，但往往导致耐药性，部分原因是持续活跃的雄激素受体(AR)变体，如AR- v7，或通过增加的甾体原酶水平，如醛酮还原酶1C3 (AKR₁C₃)，重新激活AR信号。AR变体，特别是AR- v7和ARv567，是驱动对恩杂鲁胺(Enza)和阿比特龙(Abi)等治疗产生耐药性的关键因素。

临床研究表明，在接受这些药物治疗的患者中，AR-V7的存在与这些治疗的复发、前列腺特异性抗原(PSA)反应的降低和总生存率的降低有关。AR-V7是一种不依赖于配体的本构活性转录因子，目前的治疗方法如Enza和Abi不仅无法靶向AR-V7，还可能诱导AR-V7表达。除了AR-V7外，肿瘤内雄激素生物合成已被很好地表征为CRPC的机制。

AKR₁C₃促进弱雄激素雄烯二酮(A ' dione)和5α-雄烯二酮(5α-dione)分别转化为更活跃的雄激素睾酮和二氢睾酮，其活性不能被阿比特龙抑制。AKR₁C₃与PCa进展和侵袭性相关，已被确定为AR共激活因子并促进AR- v7蛋白稳定。AKR₁C₃的表达在转移性PCa中高度升高，并且AKR₁C₃也被报道在Enza和abi耐药的前列腺癌细胞系中赋予耐药性。几种AKR₁C₃抑制剂已经开发出来并在临床前研究中进行了测试，显示出降低雄激素水平和抑制前列腺癌生长的有希望的结果。

吲哚美辛是一种非甾体抗炎药(NSAID)，已被证明可以抑制AKR₁C₃活性，从而降低细胞内雄激素水平，抑制Enza和abi耐药前列腺癌细胞的生长。在临床前研究中，化合物ASP9521也被证明可以降低雄激素水平并抑制前列腺癌的生长，但没有临床活性的证据。鉴于AR/AR- v7和AKR₁C₃在癌症进展和驱动当前治疗耐药中的重要性，研究者专注于开发针对这两种途径的新疗法，以克服晚期PCa患者的耐药并改善治疗结果。

图片来源： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39088701/

近日，来自美国加州大学戴维斯分校泌尿外科的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“LX1 Targets Androgen Receptor Variants and AKR₁C₃ to overcome Therapy Resistance in Advanced Prostate Cancer”的文章，该研究揭示了LX1在降低AR信号和肿瘤内睾丸激素方面的双重作用，以及它与耐药模型中标准疗法的协同作用，强调了它作为晚期前列腺癌有价值的治疗选择的潜力。

目前的标准治疗，如雄激素受体(AR)靶向治疗的耐药性的发展，仍然是晚期前列腺癌管理的主要挑战。目前迫切需要针对AR变体(如AR- v7)和甾体原酶(如AKR₁C₃)等关键耐药驱动因素的新治疗策略，以克服耐药并改善晚期前列腺癌患者的预后。

在这里，研究者设计、合成并表征了一类针对AR/AR变体和AKR₁C₃途径的新型LX化合物。分子对接和体外研究表明，LX化合物结合AKR₁C₃活性位点，抑制AKR₁C₃酶活性，LX化合物还可降低AR/AR- v7的表达并抑制其靶基因信号传导。在基于肿瘤的体外酶检测中，LX1抑制雄烯二酮向睾酮的转化，此外，LX1在体外对恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺和达罗鲁胺抗雄激素耐药的细胞生长有抑制作用。

LX化合物的鉴定

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39088701/

当LX1与抗雄激素和紫杉烷联合使用时，观察到协同效应，表明这种联合治疗耐药前列腺癌的潜力。LX1治疗显著降低肿瘤体积、血清PSA水平以及瘤内睾酮水平，而不影响小鼠体重。此外，LX1被发现克服了对enzalutamide治疗的耐药性，并且在CWR22Rv1异种移植瘤和LuCaP35CR PDX模型中，LX1与enzalutamide联合进一步抑制了肿瘤的生长。

AKR₁C₃介导的卵巢内睾酮合成途径示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39088701/  

综上所述，本研究发现了新的小分子抑制剂，特别是LX1，可以抑制AR和AR- v7信号基因表达，降低AKR₁C₃酶活性，可作为晚期前列腺癌治疗药物的潜力。这些化合物不仅抑制AR/AR- v7剪接变异体和AKR₁C₃信号，而且抑制耐药肿瘤的生长。此外，它们与抗雄激素协同作用，以提高其治疗效果。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Shu Ning et al. LX1 Targets Androgen Receptor Variants and AKR1C3 to overcome Therapy Resistance in Advanced Prostate Cancer. Cancer Res. 2024 Aug 1. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0440.