Nat Nanotechnol：经过化学修饰的噬菌体衣壳可完美地抑制流感病毒感染
来源：本站原创 2020-04-09 16:57
2020年4月9日讯/生物谷BIOON/---一种新方法有望为抑制季节性流感和禽流感带来了新的治疗选择。在一项新的研究中，来自德国多家研究机构的研究人员基于空的无传染性的噬菌体衣壳，开发出了一种化学修饰的噬菌体衣壳，可以抑制流感病毒。完美匹配的结合位点会导致流感病毒被噬菌体衣壳包裹，从而使得它们实际上不可能感染肺细胞。这种现象已在使用人肺部组织的临床前试验中
2020年4月9日讯/生物谷BIOON/---一种新方法有望为抑制季节性流感和禽流感带来了新的治疗选择。在一项新的研究中，来自德国多家研究机构的研究人员基于空的无传染性的噬菌体衣壳，开发出了一种化学修饰的噬菌体衣壳，可以抑制流感病毒。完美匹配的结合位点会导致流感病毒被噬菌体衣壳包裹，从而使得它们实际上不可能感染肺细胞。这种现象已在使用人肺部组织的临床前试验中得到证实。这些研究结果也正在用于对冠状病毒的即时研究中。相关研究近期发表在Nature Nanotechnology期刊上，论文标题为“Phage capsid nanoparticles with defined ligand arrangement block influenza virus entry”。
流感病毒仍然非常危险。世界卫生组织（WHO）估计，流感每年在全球造成高达65万例死亡。当前的抗病毒药物仅部分有效，这是因为它们在肺细胞被感染后会攻击流感病毒。从一开始就预防感染将是可取的和更有效的。
这正是这些研究人员开发的新方法想要实现的。他们开发出的这种噬菌体衣壳可以完美地包裹流感病毒，以至于它们不再感染细胞。论文共同通讯作者、莱布尼兹分子药理研究所化学生物学系主任、柏林洪堡大学化学生物学教授Christian Hackenberger博士解释道，“临床前试验表明，利用我们开发的经过化学修饰的噬菌体衣壳，我们能够使得季节性流感病毒和禽流感病毒变得无害。这是一项重大成功，为创新性抗病毒药物的开发提供了全新的视角。”
多个键像魔术贴一样发挥作用
这种起着抑制剂作用的噬菌体衣壳利用了流感病毒表面的三价受体（称为血凝素蛋白），这种受体可与肺组织细胞表面上的糖分子（唾液酸）结合。在感染的情况下，流感病毒像钩环扣子一样钩入肺细胞中。核心原理是这些相互作用是由于多个键而不是单个键而发生的。 六年多以前，正是流感病毒的表面结构促使这些研究人员提出以下一个初步问题：是否可能开发出与这种三价受体完美结合的抑制剂，从而模拟肺组织细胞的表面？
他们发现，在肠道中无害的栖息者的帮助下，这确实是有可能的：Qβ噬菌体具有理想的表面特性，非常适合为它配上配体（在这种情况下为糖分子）作为“诱饵”。空的噬菌体衣壳可以完美地完成任务。论文共同第一作者Daniel Lauster博士解释说，“我们的多价支架分子是没有传染性的，它包含180个相同的蛋白，这些蛋白之间的间隔与流感病毒表面血凝素的三价受体完全一样。因此，它具有欺骗流感病毒的理想条件，或者更精确地说，它具有完美的空间适应性使得可以结合流感病毒。换句话说，我们使用噬菌体病毒来让流感病毒失去功能！”
为了使得这种Qβ噬菌体衣壳支架能够实现所需的功能，必须首先对它进行化学修饰。这些研究人员使用合成化学方法将糖分子附着在这种噬菌体衣壳的特定位置上，这是在大肠杆菌中实现的。
病毒被欺骗和包裹
使用动物模型和细胞培养物进行的多项实验证实这种经过适当修饰的球形结构具有相当大的结合强度和抑制潜力。这项研究还使得德国罗伯特科赫研究所（Robert Koch Institute）能够探究噬菌体衣壳对许多当前流行的流感病毒株甚至禽流感病毒的抗病毒潜力。它的治疗潜力甚至已在人肺组织上得到了证实---他们能够证实当用这种经过化学修饰的噬菌体衣壳处理感染了流感病毒的组织时，流感病毒实际上已经不能再复制了。
来自柏林自由大学电子显微镜研究中心的科学家们的结构证据支持了这些结果：高分辨率低温电镜和低温透射电镜直接地、在空间上显示这种抑制剂完全包裹了流感病毒。此外，他们还在计算机上使用了数学物理模型来模拟流感病毒和这种噬菌体衣壳之间的相互作用。
柏林自由大学的Susanne Liese博士证实，“我们的计算机辅助计算表明，这种经过合理设计的抑制剂确实附着在血凝素上，并且完全包裹了流感病毒。因此，也有可能用数学方法描述和解释这种较高的结合强度。”
治疗潜力需要进一步研究
这些发现如今必须由更多的临床前研究跟进。比如，尚不清楚这种噬菌体衣壳是否在哺乳动物中引起免疫反应。理想情况下，这种反应甚至可以增强这种抑制剂的作用。但是，也可能是在重复剂量暴露（repeated-dose exposure）的情况下，免疫反应降低了噬菌体衣壳的功效，或者流感病毒产生了抗药性。而且，当然，尚未证实这种抑制剂对人类也有效。
尽管如此，这些研究人员确信这种方法具有巨大潜力。Hackenberger教授强调说，“我们合理开发的三维多价抑制剂为结构适应性的流感病毒结合剂的开发指明了新的方向。这是多价研究中的首个此类成就。”他认为，这种在细胞培养研究中可生物降解、无毒且无免疫原性的抑制剂原则上也可以应用于其他病毒，也可能应用于细菌。显然，这些作者将他们的方法应用于当前的冠状病毒是他们面临的新挑战之一。想法是要开发一种药物来阻止冠状病毒与位于喉咙和随后气道的宿主细胞结合，从而预防感染。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Daniel Lauster et al. Phage capsid nanoparticles with defined ligand arrangement block influenza virus entry. Nature Nanotechnology, 2020, doi:10.1038/s41565-020-0660-2.
2.Phage capsid against influenza: Perfectly fitting inhibitor prevents viral infection
https://phys.org/news/2020-03-phage-capsid-influenza-perfectly-inhibitor.html
图片来自Nature Nanotechnology, 2020, doi:10.1038/s41565-020-0660-2。
流感病毒仍然非常危险。世界卫生组织（WHO）估计，流感每年在全球造成高达65万例死亡。当前的抗病毒药物仅部分有效，这是因为它们在肺细胞被感染后会攻击流感病毒。从一开始就预防感染将是可取的和更有效的。
这正是这些研究人员开发的新方法想要实现的。他们开发出的这种噬菌体衣壳可以完美地包裹流感病毒，以至于它们不再感染细胞。论文共同通讯作者、莱布尼兹分子药理研究所化学生物学系主任、柏林洪堡大学化学生物学教授Christian Hackenberger博士解释道，“临床前试验表明，利用我们开发的经过化学修饰的噬菌体衣壳，我们能够使得季节性流感病毒和禽流感病毒变得无害。这是一项重大成功，为创新性抗病毒药物的开发提供了全新的视角。”
多个键像魔术贴一样发挥作用
这种起着抑制剂作用的噬菌体衣壳利用了流感病毒表面的三价受体（称为血凝素蛋白），这种受体可与肺组织细胞表面上的糖分子（唾液酸）结合。在感染的情况下，流感病毒像钩环扣子一样钩入肺细胞中。核心原理是这些相互作用是由于多个键而不是单个键而发生的。 六年多以前，正是流感病毒的表面结构促使这些研究人员提出以下一个初步问题：是否可能开发出与这种三价受体完美结合的抑制剂，从而模拟肺组织细胞的表面？
他们发现，在肠道中无害的栖息者的帮助下，这确实是有可能的：Qβ噬菌体具有理想的表面特性，非常适合为它配上配体（在这种情况下为糖分子）作为“诱饵”。空的噬菌体衣壳可以完美地完成任务。论文共同第一作者Daniel Lauster博士解释说，“我们的多价支架分子是没有传染性的，它包含180个相同的蛋白，这些蛋白之间的间隔与流感病毒表面血凝素的三价受体完全一样。因此，它具有欺骗流感病毒的理想条件，或者更精确地说，它具有完美的空间适应性使得可以结合流感病毒。换句话说，我们使用噬菌体病毒来让流感病毒失去功能！”
为了使得这种Qβ噬菌体衣壳支架能够实现所需的功能，必须首先对它进行化学修饰。这些研究人员使用合成化学方法将糖分子附着在这种噬菌体衣壳的特定位置上，这是在大肠杆菌中实现的。
病毒被欺骗和包裹
使用动物模型和细胞培养物进行的多项实验证实这种经过适当修饰的球形结构具有相当大的结合强度和抑制潜力。这项研究还使得德国罗伯特科赫研究所（Robert Koch Institute）能够探究噬菌体衣壳对许多当前流行的流感病毒株甚至禽流感病毒的抗病毒潜力。它的治疗潜力甚至已在人肺组织上得到了证实---他们能够证实当用这种经过化学修饰的噬菌体衣壳处理感染了流感病毒的组织时，流感病毒实际上已经不能再复制了。
来自柏林自由大学电子显微镜研究中心的科学家们的结构证据支持了这些结果：高分辨率低温电镜和低温透射电镜直接地、在空间上显示这种抑制剂完全包裹了流感病毒。此外，他们还在计算机上使用了数学物理模型来模拟流感病毒和这种噬菌体衣壳之间的相互作用。
柏林自由大学的Susanne Liese博士证实，“我们的计算机辅助计算表明，这种经过合理设计的抑制剂确实附着在血凝素上，并且完全包裹了流感病毒。因此，也有可能用数学方法描述和解释这种较高的结合强度。”
治疗潜力需要进一步研究
这些发现如今必须由更多的临床前研究跟进。比如，尚不清楚这种噬菌体衣壳是否在哺乳动物中引起免疫反应。理想情况下，这种反应甚至可以增强这种抑制剂的作用。但是，也可能是在重复剂量暴露（repeated-dose exposure）的情况下，免疫反应降低了噬菌体衣壳的功效，或者流感病毒产生了抗药性。而且，当然，尚未证实这种抑制剂对人类也有效。
尽管如此，这些研究人员确信这种方法具有巨大潜力。Hackenberger教授强调说，“我们合理开发的三维多价抑制剂为结构适应性的流感病毒结合剂的开发指明了新的方向。这是多价研究中的首个此类成就。”他认为，这种在细胞培养研究中可生物降解、无毒且无免疫原性的抑制剂原则上也可以应用于其他病毒，也可能应用于细菌。显然，这些作者将他们的方法应用于当前的冠状病毒是他们面临的新挑战之一。想法是要开发一种药物来阻止冠状病毒与位于喉咙和随后气道的宿主细胞结合，从而预防感染。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Daniel Lauster et al. Phage capsid nanoparticles with defined ligand arrangement block influenza virus entry. Nature Nanotechnology, 2020, doi:10.1038/s41565-020-0660-2.
2.Phage capsid against influenza: Perfectly fitting inhibitor prevents viral infection
https://phys.org/news/2020-03-phage-capsid-influenza-perfectly-inhibitor.html
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