历史性时刻：FDA批准首款CRISPR基因编辑疗法！见证120年来人类生物医学的进步

美国食品和药物监督管理局（FDA）做出了一项真正具有历史意义的决定——批准了Casgevy上市，这是一款基于CRISPR技术的开创性基因编辑疗法，用于治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病（SCD）患者。

值得一提的是，CRISPR基因编辑，是一项只有10年历史的新技术，而此次获批的疗法却是用在了治疗近75年前被莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）称为“第一种分子疾病”的遗传疾病——镰状细胞病（SCD）。

此次FDA的批准，是在英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准Casgevy两周后作出的。

该疗法是由诺贝尔化学奖得主、CRISPR 基因编辑先驱 Emmanulle Charpentier 创立的 CRISPR Therapeutics 公司于2018年启动，此后与 Vertex Pharmaceuticals 合作推进。

镰状细胞病

每两分钟，就有一名患有镰状细胞病（SCD）的婴儿出生，这是一种常染色体隐性遗传疾病，是由表达β-珠蛋白的HBB基因的 A·T-to-T·A 点突变引起，突变导致β-珠蛋白上第六位原本的谷氨酸被替换成缬氨酸，进而导致红细胞形态异常，呈现镰刀型，因此也叫做镰刀状细胞贫血症。据推测，这一突变最初出现在大约7000年前的撒哈拉以南的非洲地区。

镰状细胞病（SCD）患者会出现包括贫血、严重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至过早死亡。异基因造血干细胞移植（骨髓移植）是目前唯一被FDA批准的治疗这种遗传疾病的方法，然而，骨髓移植费用巨大、配型极其困难，因此，绝大多数患者只能依赖频繁输血维持生命，不仅给家庭带来极大经济负担，患者的生活质量也很低。

120年来，对镰状细胞病（SCD）的研究标志着生物医学进步的最前沿。

1910年，芝加哥的一名内科医生James Herrick发表了一篇病例报告，描述了他在1904年治疗一名年轻黑人小伙时发现他有着不同寻常的“奇特的细长镰刀状”红细胞的存在。直到1922年，约翰霍普金斯大学的住院医师Verne Mason才创造了“镰状细胞贫血”这个术语。

James Herrick医生

1989年，《美国医学会杂志》（JAMA）发表了一篇文章，确认了当年这个首次被报道镰状细胞病患者名为Walter Clement Noel，他于1884年出生于加勒比海岛国格林纳达的一个富裕黑人家庭，1904年，他在完成本科学历后来到芝加哥的一个牙科学校学习，在当年11月，他因呼吸系统疾病（镰状细胞病的常见并发症）前往医院治疗，医院的实习生Ernest Irons发现了在血液检查时发现了他奇怪的红细胞，并于主治医生James Herrick讨论了这一情况。

1907年，Walter Clement Noel回到了家乡并开设了自己的牙科诊所，1916年，年仅32岁的他去世。他可能并不知道自己是历史上首个被医学文献记录的“镰状细胞病”患者。

1948年，儿科医生Janet Watson观察到，当患者的胎儿血红蛋白关闭时，镰状细胞的出现增加，这一发现为此次获批的Casgevy疗法所使用的上调血红蛋白的策略奠定了基础。

1949年，莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）证明了镰状细胞病（SCD）是一种隐性遗传病，是由血红蛋白的改变引起，这也是人类确定的第一个分子病。

莱纳斯·鲍林

1956年，卡文迪许实验室的Vernon Ingram博士进一步发现了β-珠蛋白中的一个氨基酸替代导致了镰状细胞病（SCD）。大约同一时期，Anthony Allison博士在东非进行的流行病学研究证明，镰状细胞病（SCD）的发病率与疟疾的发生率一致，这解释了为什么非洲镰状细胞病一直如此盛行。

1970年代，简悦威和Andree Dozy首次进行了镰状细胞病（SCD）的产前DNA诊断。

2008年，哈佛医学院的 Vijay Sankaran 博士在 Science 期刊发表论文，通过全基因组关联研究，确定了BCL11A是胎儿血红蛋白（HbF）水平的关键调节器。该论文指出，作为参与γ-珠蛋白表达沉默的阶段特异性组分，BCL11A是镰状细胞病和地中海贫血中HbF再激活的新的治疗靶点。

尽管取得了一系列科学里程碑，但镰状细胞病（SCD）患者的治疗却没有得到实质性改善。直到2012年CRISPR-Cas9基因编辑技术的出现。

治疗原理及临床试验结果

BCL11A是一种转录因子，可抑制红系细胞中的γ-珠蛋白和胎儿血红蛋白表达。因此，靶向抑制BCL11A在理论上可以重新激活γ-珠蛋白表达，从而治疗地中海贫血症和镰状细胞病。

2019年7月，镰状细胞病（SCD）患者 Victoria Gray 成为第一个接受 Casgevy 疗法的人，研究团队从患者提取了 CD34+ 造血干细胞和祖细胞，然后通过电穿孔导入特异性靶向 BCL11A 增强子的 CRISPR-Cas9 基因编辑系统。

检测结果表明该位点的等位基因约有80％被编辑，循环血液中表达胎儿血红蛋白HbF的细胞占比达到99%，且没有脱靶编辑的迹象。该临床数据于2020年12月5日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布。

Victoria Gray（右），世界上第一位接受CRISPR基因治疗的镰状细胞病患者

如今，Victoria Gray 非常健康，不再有疼痛发作，也不需要再输血和住院。

在这项临床试验结果发布后，”基因组编辑”一词的创造者Fyodor Urnov博士盛赞了这一突破，他还建议将Victoria Gray的名字加入“生物医学史上的万神殿”，这一名单包括James Phipps（第一个接种牛痘疫苗的人）、Albert Alexander（第一个使用青霉素的人）、Louise Brown（第一个试管婴儿）和Emily Whitehead（第一个接受CAR-T细胞治疗的人）。

目前，已有45名镰状细胞病患者接受了Casgevy疗法的治疗，其中有29人的治疗时间足以得到中期结果，这29人中有28人在治疗后至少一年内缓解了疼痛发作。还有54名严重地中海贫血患者接受了Casgevy疗法的治疗，其中有42人的治疗时间足以得到中期结果，这42人中有39人在治疗后至少一年内不再需要输血，其余3人对输血的需求减少了70%以上。

几周前，FDA咨询委员会会议召集了一个专家小组，讨论的不是Casgevy疗法的临床效果，而是脱靶编辑的问题，脱靶编辑是CRISPR-Cas9技术面临的一个重要障碍。但从该疗法似乎满足了专家组对脱靶编辑问题的大部分担忧。

前路依然漫长

一方面，基于CRISPR基因编辑技术的基因疗法去的了惊人的进展，此次获得FDA批准是一个真正意义上的里程碑时刻。但如何开发出常规、可扩展、安全、价格合理且负担得起的基因编辑疗法，成为下一个关键挑战。

据悉，该疗法的定价高达220万美元。如此高昂的售价，如何让世界各地，尤其是非洲地区数以百万计的镰状细胞病（SCD）患者获益，是个值得思考的问题。

诺奖得主、CRISPR基因编辑先驱 Jennifer Doudna 教授曾表示，一次性体内注射、无需体外操作和骨髓移植的基因编辑疗法，终将成为可能。

Casgevy疗法的获批，并不是旅程的终点，而是一个期待已久的开始。