Nature：揭示人OPA1重塑线粒体膜的结构机制

线粒体是细胞的能量工厂---这是大多数人对线粒体的认识。然而，线粒体除了产生化学能为细胞的生化反应提供动力外，还为细胞提供大量功能。它们在钙信号传导和储存、细胞间信号传导和细胞死亡等方面发挥着作用。在线粒体的各种重要功能中，OPA1 基因是一个主要的调节因子。

很久以来，科学家们就已知道 OPA1 在线粒体中发挥着至关重要的作用。例如，OPA1 帮助维持线粒体内膜的结构。如果没有这种维护，一种名为细胞色素 c 的蛋白就会泄漏到细胞中，并在错误的时间引发细胞死亡。

虽然人们早就知道 OPA1 对人体细胞中的线粒体和线粒体膜至关重要，但对 OPA1 如何发挥作用却知之甚少。但不过，一项新的研究揭示了 OPA1 如何帮助重塑线粒体膜，以及这如何转化为细胞健康。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural mechanism of mitochondrial membrane remodelling by human OPA1”。

论文共同通讯作者、美国科罗拉多大学博尔德分校生物化学助理教授Halil Aydin说，“我们很早就知道这个基因的存在，也知道它在心血管疾病、癌症、神经退行性疾病等多种疾病中的重要性。我们不知道它是如何发挥作用的。我们的目标是了解它的工作原理，然后在未来以此为蓝本开发治疗策略或药物。”

意想不到的可塑性

Aydin和他的研究团队首先将 OPA1 从细胞中分离出来，并在体外对它进行研究，以了解它的原子结构，这并非易事。Aydin说，当OPA1在细胞中重塑线粒体膜时，这一过程发生得非常快，“我们说的是微秒级别的。作为一名生物学家，我一直对此感到困惑，它怎么会发生得如此之快？”

这些作者在细胞外研究 OPA1 的最大发现之一是它的可塑性和灵活性。Aydin说，他没有想到会看到这种程度的可塑性，虽然这对解释OPA1如何如此活跃有很大帮助，但却很难拍到清晰的图片。

Aydin说，他们使用电子显微镜来研究OPA1，“但想象一下用手机拍照吧。你稍微移动它，背景中的东西哪怕移动一点点，照片都会变得模糊不清。因此，我们很难找到可以锁定 OPA1 并看清楚它的条件。我们对它的动态和灵活性感到震惊”。

有了对 OPA1 原子结构的进一步了解，Aydin和他的同事们能够更好地研究它在线粒体膜中的工作机制。他们发现，通过线粒体膜中一个特殊的脂质结合过程，OPA1 可以帮助塑造和重塑线粒体。

人S-OPA1与线粒体膜结合的模型。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06441-6。

Aydin说，“线粒体的形状就像一个小管。如果把它们想象成气球动物，OPA1 会根据细胞的需要或能量需求改变气球的形状。OPA1 就像是制作气球动物的人。”

Aydin团队目前正与范德比尔特大学的研究人员合作，直接研究干细胞衍生神经元中的OPA1活性。通过分子操作，他们正在研究OPA1活性的变化如何影响细胞的基本功能。

更清晰的路径

Aydin说，这项新的研究和正在进行的研究的一个更广泛目标是了解实验室中的分子观察如何转化为细胞健康。Aydin说，影响OPA1蛋白的疾病变异有400多种，通过确定该蛋白的分子结构，“我们可以更好地绘制所有这些疾病变异的图谱，并了解它们如何影响蛋白功能。就神经元而言，这会导致神经元健康状况下降，引起视神经病变和其他神经退行性疾病”。

例如，常染色体显性视神经萎缩是一种遗传性疾病，可导致进行性视力丧失或儿童失明，其病因是 OPA1 基因突变。Aydin说，未来基因疗法的目标之一就是靶向校正这种突变。

他说，“在科学界，我们称之为自下而上的方法。我们从单个分子开始研究，然后是细胞器、细胞、组织、系统。这样做的好处在于，一旦我们在原子层面上理解了某些东西，那么接下来的每一步都会变得更加清晰。因此，随着我们对 OPA1 功能的了解越来越多，通往更好的药物和疗法的道路也会越来越清晰。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Alexander von der Malsburg et al. Structural mechanism of mitochondrial membrane remodelling by human OPA1. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06441-6.

2. Research reveals previously unknown qualities of a gene vital to a cell's mitochondrial structure and function
https://medicalxpress.com/news/2023-10-reveals-previously-unknown-qualities-gene.html