Nature：揭示BRCA1-BARD1核小体识别和泛素化机制，有助开发更好的癌症治疗方法
来源：本站原创 2021-08-02 13:20
2021年8月2日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国梅奥诊所的研究人员利用先进的成像技术，对BRCA1-BARD1蛋白复合物有了前所未有的了解，该复合物在乳腺癌或卵巢癌患者中经常发生突变。这项研究确定了BRCA1-BARD1功能的各个方面，为未来的转化研究、癌症预防工作和药物开发提供了支持。相关研究结果于2021年7月28日在线发表在Na
2021年8月2日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国梅奥诊所的研究人员利用先进的成像技术，对BRCA1-BARD1蛋白复合物有了前所未有的了解，该复合物在乳腺癌或卵巢癌患者中经常发生突变。这项研究确定了BRCA1-BARD1功能的多个方面，为未来的转化研究、癌症预防工作和药物开发提供了支持。相关研究结果于2021年7月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mechanisms of BRCA1–BARD1 nucleosome recognition and ubiquitylation”。
论文通讯作者、梅奥诊所结构生物学家和生物化学家Georges Mer博士说，“BRCA1-BARD1对DNA修复很重要。它与癌症有直接关系，因为在癌症患者中已经发现了数百个BRCA1和BARD1基因的突变。但是没有人知道这些突变或意义不明的变异是否具有癌症易感性，因为我们不知道这些变异是否位于对功能重要的BRCA1-BARD1区域。如今鉴于我们可以观察到BRCA1-BARD1如何发挥作用，我们对BRCA1-BARD1的哪些区域对功能很重要有了很好的了解。”
在细胞中，DNA和组蛋白的复合物被组装成所谓的染色质，并被打包成核小体。DNA损伤反应蛋白需要进入染色质来修复受损的DNA。BRCA1-BARD1有助于修复断裂的DNA链，这有助于细胞的维护和生存。但如果这是癌细胞在化疗中生存的策略，那么这种功能也可能被阻断或灭活。
低温电镜和核磁共振光谱学
Mer博士解释道，“我们使用了两种技术---低温电镜和核磁共振光谱学---以近原子的分辨率了解BRCA1-BARD1如何与核小体（染色质的重复单位）结合，以及BRCA1-BARD1如何修改染色质。”
在低温电镜下，纯化的BRCA1-BARD1与核小体结合，然后所形成的的大分子复合物被急速冷冻，然后用电子显微镜进行成像。这种大分子复合物在样品中以不同的方式定向，因此计算机程序评估所有的定向数据以构建它的三维结构。Mer博士和他的团队还用核磁共振光谱学检查了BRCA1-BARD1核小体复合物，其中核磁共振光谱学使用一种强磁体来探测大分子内原子的相对位置。利用这些成像工具，这些作者可以看到BRCA1-BARD1的行动，并发现该复合物的一种新功能。此外，他们还利用低温电镜数据创建了视频，以显示这种蛋白复合物与核小体相互作用的位置。
BARD1 (ARD-BRCT)与H2A、K13和K15泛素化核小体复合物的电镜数据验证。图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03716-8。
Mer博士说，“我们展示了BRCA1-BARD1如何将泛素附着在核小体上，但我们也确定BRCA1-BARD1能识别已经附着在核小体上的泛素，它是一种DNA发生断裂的信号。我们发现了BRCA1-BARD1对泛素的识别增强它的泛素附着活性的一个意外的交叉对话，这有助于我们更好地理解BRCA1-BARD1如何实现其功能。”
从科学发现到患者护理
Mer博士和他的团队预计，BRCA1-BARD1的高分辨率图像可以在两个方面帮助指导患者护理和未来的癌症治疗：对意义不明的变异进行分类；更准确地指导药物开发。
Mer博士说，“有了这些三维结构，我们应该能够将几个意义不明的变异转化为可能的癌症易感性变异。从长远来看，这项研究也有望对药物开发产生影响，因为我们构建出的BRCA1-BARD1与核小体复合物的三维结构可能有助于设计可以使BRCA1-BARD1失活的小分子药物。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Qi Hu et al. Mechanisms of BRCA1–BARD1 nucleosome recognition and ubiquitylation. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03716-8.
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