CRM：中国科学家首次发现，海绵天然提取物能够诱导PD-L1降解，促进抗肿瘤免疫！

近日，上海中医药大学刘三宏和海军军医大学张卫东团队在Cell Reports Medicine期刊上发表论文指出，海绵的天然提取物Benzosceptrin C（BC）能够为癌症免疫治疗提供绝妙的新点子[1]。

研究团队首次发现，BC能够促进肿瘤细胞的PD-L1经溶酶体途径降解，从而降低PD-L1表达水平，增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。

BC单独治疗效果与PD-L1抑制剂疗效相当，BC与CTLA-4抑制剂联合使用时可发挥协同作用，更有效抑制结直肠癌肿瘤生长，且无明显毒性。

论文截图

在肿瘤发展过程中，肿瘤细胞表达的PD-L1等免疫检查点蛋白与免疫细胞上的相应配体结合后发挥免疫抑制作用，导致T细胞无法识别肿瘤细胞，帮助其完成免疫逃避。因此，科学家们想尽办法对PD-L1动手动脚，以最大程度地协助免疫系统“擦亮双眼”清除肿瘤细胞。

在这项研究中，研究团队从300个天然化合物中筛选得到，Benzosceptrin C（BC）具有PD-L1抑制剂的效果。

BC是分离于Agelas属海绵的一类具有苯并环丁烷全新骨架的吡咯联氨基咪唑类海洋生物碱[2,3]。研究团队发现，BC能够以时间和浓度依赖性方式显著降低人结直肠癌细胞的PD-L1表达水平，减少PD-L1向质膜的转运，且在0-10μM浓度下对细胞表现出的毒性几乎没有。

从天然化合物库中找到具有PD-L1抑制剂活性的BC

进一步的体外实验以及验证结果显示，BC正是通过下调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，减弱其与T细胞表面PD-1结合的能力，从而促进T细胞活化、增强T细胞毒性。

从机制上来看，BC是强行回收了PD-L1。

棕榈酰化是一种可逆的蛋白质修饰，可以调节蛋白质运输、稳定性、细胞膜结合等生理过程。在这里，研究团队发现，棕榈酰转移酶DHHC3对PD-L1的棕榈酰化修饰，阻碍了PD-L1的泛素化，从而防止细胞膜上的PD-L1被一种称为内体的膜包裹囊泡结构回收送至溶酶体降解。

而BC能够通过与DHHC3结合抑制其棕榈酰化活性，促进PD-L1最终被溶酶体降解。

机制图

由于BC在海绵中的天然含量极低，很难得到足够的天然提取物，研究团队在实验室中成功完成BC的合成，并用来治疗结直肠癌小鼠模型。

结果显示，每天一次、持续16天的BC治疗，能够显著抑制结直肠癌小鼠的肿瘤进展，促进抗肿瘤免疫。较对照组相比，25mg/kg和50mg/kg剂量下的抑制效率分别达到30.4%和43.1%，肿瘤大小和重量降低；BC治疗的结直肠癌小鼠凋亡因子水平上调，免疫抑制分子PD-L1、FOXP3水平降低，肿瘤标志物明显减少。

BC抑制结直肠癌肿瘤生长的效果在T细胞缺陷的小鼠中被消除，说明BC通过激活T细胞免疫来发挥抗肿瘤活性。

BC治疗效果

安全性方面，BC没有引起小鼠体重明显变化，治疗期间没有一只小鼠死亡，BC治疗的小鼠心脏、肝脏、脾脏、肺或肾脏中没有出现明显毒性。

同样是靶向阻断PD-1/PD-L1通路，研究团队在结直肠癌小鼠模型中将BC与PD-1抑制剂的疗效进行对比，结果两者抗肿瘤实力相当，联合使用没有协同效果。

研究团队又拿BC与靶向另一种免疫检查点蛋白的疗法——CTLA-4抑制剂进行对比。

结果显示，BC和CTLA-4抑制剂的抗肿瘤效果均相近，两者联合治疗时结直肠癌小鼠肿瘤的生长速度、体积、重量进一步降低，CD8+T细胞数量、颗粒酶B水平较单独治疗增多，髓系抑制细胞、调节性T细胞这两大免疫抑制群体积累较单独治疗减少。这些表明BC和CTLA-4抑制剂在抑制肿瘤进展、改善肿瘤微环境上具有协同效果。

PD-L1抑制剂、BC、CTLA-4抑制剂单独治疗或联合治疗效果

最后，研究团队利用6名结直肠癌患者的数据以及TCGA数据库进行分析，结果与预期相符，肿瘤组织中的DHHC3和PD-L1表达水平高于癌旁组织，且DHHC3和PD-L1表达呈正相关。这些结果表明，在结直肠癌中，PD-L1的稳定性需要DHHC3介导的棕榈酰化修饰。

DHHC3和PD-L1表达呈正相关

总而言之，刘三宏、张卫东等人首次揭示，海洋海绵的天然提取物Benzosceptrin C竟具有PD-L1抑制剂的效果，与CTLA-4抑制剂联合使用还发挥协同作用。而且不同于抗体治疗可能会引发免疫相关不良事件，较低剂量的Benzosceptrin C不会引起明显毒性，展现其巨大的潜在临床应用价值。

参考文献：

[1]https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00574-8

[2]Tilvi, S., Moriou, C., Martin, M.T., Gallard, J.F., Sorres, J., Patel, K., Petek, S., Debitus, C., Ermolenko, L., and Al-Mourabit, A. (2010). Agelastatin E, agelastatin F, and benzosceptrin C from the marine sponge Agelas dendromorpha. J. Nat. Prod. 73, 720–723.

[3]https://www.shutcm.edu.cn/2024/0119/c6529a158201/page.htm