Nat Communi：刘红团队通过人群水平皮肤蛋白质组图谱大量蛋白表达受遗传独立于转录水平的调控

解析疾病作用机制需要从DNA、RNA、蛋白质等多层分子维度开展整体研究。多组学技术的发展实现了对上述分子层面的系统性图谱绘制，将遗传变异与分子表型相关联，并最终对接至疾病表型。在DNA层面，全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数千种与复杂性状及疾病相关的遗传变异。

在RNA层面，转录组分析——尤其是表达数量性状位点（eQTL）定位，建立了遗传变异与基因表达调控之间的关联。将eQTL数据与GWAS整合，能够高效筛选候选基因、阐释疾病潜在发病机制。但仅依靠eQTL无法完整解析驱动GWAS信号的功能性变异与靶基因，原因在于大量遗传变异可在不改变RNA水平的前提下影响蛋白丰度。

蛋白质组学技术的进步现已可系统表征蛋白丰度、动态变化及蛋白相互作用，直观反映细胞状态与疾病机制。调控蛋白表达的遗传调控元件与转录本调控元件仅有部分重叠，eQTL与蛋白数量性状位点（pQTL）的可重复关联仅占30%–60%。

上述结果凸显蛋白质组研究是基因组、转录组分析不可或缺的补充手段。据此，pQTL定位成为直接关联遗传变异与蛋白丰度、蛋白功能的有力研究手段，可揭示GWAS与eQTL研究无法捕获的疾病相关生物学机制。

近期多项研究致力于构建并运用涵盖多类人体组织的大规模pQTL数据集，均证实组织特异性pQTL数据库对解析蛋白调控及其在人类疾病中的作用具备重要价值。但针对人体最大免疫活性器官——皮肤，目前仍缺乏系统性蛋白质组检测与pQTL定位研究。

既往多项研究均证实人体皮肤拥有复杂且独特的蛋白表达谱，但这类研究样本量偏小，且无配套基因型数据，无法开展pQTL定位及多组学整合分析，难以挖掘全新疾病发病机制。

考虑到蛋白质组与pQTL具有显著组织特异性，该研究空白的影响尤为突出。皮肤领域缺少大规模蛋白质组与全基因组pQTL数据，限制了对遗传变异如何调控皮肤蛋白表达、参与疾病发病进程的认知。

图形摘要（摘自Nature Communications）

为填补该研究空白，本研究纳入248名受试者开展皮肤蛋白质组图谱检测，为目前样本量规模最大的同类研究；同时整合配套基因组数据，完成系统性全基因组pQTL定位。本研究鉴定出共有调控变异与蛋白特异性调控变异，提供了转录组层面无法获得的全新研究依据。

此外，将皮肤pQTL分别整合中国人群、欧洲人群的疾病GWAS数据，证实该数据库可跨人群筛选皮肤疾病候选蛋白，本研究亦通过实验验证了ALDH2在麻风病中的作用作为实例佐证。本研究构建了基础皮肤蛋白基因组参考数据库，同时证实组织特异性、人群特异性pQTL资源对推动皮肤病研究具有关键意义。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76575-4