Nat Commun：科学家识别出引起人类非酒精性脂肪肝发生的新机制

肥胖和糖尿病是众所周知的非酒精性脂肪肝(NAFLD)的风险因素，但导致NAFLD发生的遗传因素目前研究人员知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Loss of immunity-related GTPase GM4951 leads to nonalcoholic fatty liver disease without obesity”的研究报告中，来自西南医学中心等机构的科学家们利用一种新开发的遗传筛查平台，识别出了促进NAFLD发生的遗传突变，相关研究结果或有望为后期科学家们开发治疗NAFLD的新型治疗性策略提供潜在的靶点。

研究者表示，他们识别出了一种与肥胖无关的脂肪肝发病的原因，即预测基因4951 (Gm4951)水平的下降，反过来其会导致非酒精性脂肪肝的发生；目前并没有获批的疗法来治疗这种疾病，而NAFLD正在迅速成为美国人群慢性肝病的一个主要原因，识别出Gm4951在疾病发生过程中所扮演的关键角色或能为研究人员研究疾病从而寻找潜在疗法提供一种重要的方向。研究者Zhao Zhang说道，我们识别出了一种因GM4951缺陷所引发的非糖尿病NAFLD小鼠模型，这或为未来开发激活人类Gm4951的同源物来抵御NAFLD的方法奠定了一定的基础。

科学家识别出引起人类非酒精性脂肪肝发生的新机制。

图片来源：Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-31812-4

研究者表示，这项研究中，他们识别出了小鼠GM4951的潜在人类同源物，以及GM4951与另一种人类NAFLD/NASH相关蛋白HSD17B13之间的相互作用，这或许就表明，这一研究发现可能在人类中是保守的，目前研究人员正在不断深入研究来理解人类代谢性疾病发生的分子机制，旨在将相关研究结果转化为新型的治疗性策略。目前的研究建立在正向遗传筛选平台上，其能帮助研究者识别出Gm4951的两个半显性等位基因的错位突变（Oily和Carboniferous），并能确定GTP酶介导的转位作用在肝脏脂质代谢过程中的关键作用。这项研究中，研究者表示，GM4951的缺失会引发NAFLD，但却并不会引起肥胖，而且GM4951还会促进脂质的氧化从而预防肝脏中脂质的积累，此外，GM4951还能作为GTP酶将HSD17B13转运到脂滴中。

GM4951是一种特征并不明显的蛋白质，本文研究揭示了GM4951作为GTP酶在脂质氧化过程中所扮演的角色，GM4951缺失的小鼠会在高脂肪饮食中发展为NAFLD，而其机体体重和葡萄糖代谢并未发生变化。据估计，美国大约有四分之一的成年人都患有NAFLD，即肝脏细胞中过度的脂肪水平，其会引发慢性炎症和肝脏损伤，从而增加肝癌、肝衰竭的风险，NAFLD如今在全球已经成为了最常见的一种肝脏疾病。

近几十年来，有研究认为，人类生活方式的改变显然会推动NAFLD的发生和流行，然而，在脂肪含量相当的个体之间，肝脏脂肪含量的差异却很大，这或许就表明，遗传因素会促进NAFLD的发生，目前研究者Zhang的实验室正在研究20多个基因，这些基因的突变会影响机体甘油三酯的水平，而体重并未发生变化，研究人员旨在识别出NAFLD发生的新机制。综上，本文研究中，研究人员确定了一种GM4951缺陷所引起的罕见NAFLD非肥胖小鼠模型，并且定义了GTP酶在肝脏脂质代谢中的关键角色和作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhang, Z., Xun, Y., Rong, S. et al. Loss of immunity-related GTPase GM4951 leads to nonalcoholic fatty liver disease without obesity. Nat Commun 13, 4136 (2022). doi：10.1038/s41467-022-31812-4