BioNTech公布CAR-T+mRNA疫苗治疗实体瘤的最新1/2期临床试验数据

CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞肿瘤和多发性骨髓瘤患者中显示出显效果。然而，在占据癌症绝大多数的实体瘤中，CAR-T细胞疗法的效果不尽如人意。

CAR-T细胞治疗实体瘤的一个关键障碍是，实体瘤缺乏高度特异性的细胞表面靶标，难以在不脱靶且无毒性副作用的情况下有效清除肿瘤。此外，CAR-T细胞还面临着扩张性和持久性差的障碍。

BioNTech的研究人员之前发现Claudin 6（CLDN6）是一个有希望的免疫治疗靶点，编码CLDN6蛋白的基因在健康成年人组织中的表达受到严格抑制，而在多种实体瘤的肿瘤细胞表面高表达。

BioNTech的联合创始人兼首席医疗官 Özlem Türeci 教授表示，我们的目标是释放CAR-T治疗实体瘤的潜力，并帮助改善各种难治性肿瘤的治疗结果。BNT211疗法旨在解决CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中面临的的两个关键限制——缺乏合适的癌症特异性细胞表面靶点和CAR-T细胞持久性不足。为了应对这些挑战，BioNTech设计了一种CLDN6靶向的的自体CAR-T细胞疗法，并将其与基于mRNA的疫苗CARVac联合使用。

BNT211 包含两部分，分别是靶向CLDN6的自体CAR-T细胞疗法，以及编码CLDN6的mRNA疫苗（CARVac），该mRNA疫苗基于BioNTech的mRNA-lipoplex技术，与其新冠mRNA疫苗同技术平台。

2020年1月，BioNTech公司在 Science 期刊发表的临床前研究显示，CLDN-CAR-T细胞与编码CLDN6的mRNA疫苗（CARVac）联合使用，能够促进CAR-T细胞扩增，并增加其持久性，从而提高对肿瘤的杀伤力。

BNT211目前正在进行1/2期人体临床试验，用于治疗CLDN6阳性的复发或难治性晚期实体瘤。

2023年10月23日，BioNTech创始人 Uğur Şahin、Özlem Türeci 等在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial 的研究论文。

这项1/2期临床试验结果显示，CLDN6特异性CAR-T细胞+mRNA疫苗联合治疗CLDN6阳性实体瘤，显示出良好的安全性和令人鼓舞治疗效果。这也是首个通过mRNA疫苗来改善CAR-T细胞扩增和持久性的人体临床试验。

这些数据为靶向CLDN6的CAR-T细胞疗法（CLDN6-CAR-T）并结合CAR-T细胞扩增RNA疫苗（CARVac）的首次人体概念验证的可行性、安全性和抗肿瘤活性提供了见解。

2008年，Uğur Şahin 和他的妻子 Özlem Türeci 及他的导师 Christoph Huber 联合创立了BioNTech公司。

自成立以来，BioNTech就一直致力于开发mRNA疫苗。2018年，BioNTech与制药巨头辉瑞（Pfizer）合作，开发基于mRNA技术的流感疫苗。而赛诺菲（Sanofi）也先后两次投资BioNTech，以获得其mRNA癌症疫苗将来的使用权。

但成立十多年，BioNTech仍是一个小众公司，并不为外界所熟知。

2020年的新冠大流行成为BioNTech公司的转折点，BioNTech及时调整研发重点，将其研发多年的mRNA技术用于新冠病毒疫苗。后来的故事我们都知道了，其开发的新冠mRNA疫苗BNT162b2成为首个进入临床试验的新冠疫苗，2020年12月11日成为首个获得FDA紧急使用授权的新冠疫苗，2021年8月23日成为首个获得FDA正式批准上市的新冠疫苗。

mRNA新冠疫苗的大获成功让mRNA技术和BioNTech公司名声大噪。在BioNTech联合创始人 Özlem Türeci 看来，mRNA新冠疫苗的成功，回馈了公司的mRNA癌症疫苗研究。

这篇 Nature Medicine 论文公布的数据显示，共22例晚期实体瘤患者接受了CLDN6-CAR-T细胞疗法的单独治疗或联合CARVac疫苗治疗，其中生殖细胞肿瘤（GCT）患者13人、上皮性卵巢癌（EOC）患者4人、子宫内膜癌、输卵管癌、肉瘤、胃癌患者各1人，以及原发灶不明的癌症患者1人。

试验结果显示了可控的毒副作用，22例患者中有10例（46%）出现细胞因子释放综合征（CRS），包括1例3级事件，22例患者中有1例（5%）出现1级治疗相关神经毒性综合征。在高剂量组中，2例患者出现剂量限制性毒性，无后遗症。

在21名可评估的癌症患者中，客观缓解率（ORR）为33%（7/21），疾病控制率（DCR）为67%（14/21），其中1人完全缓解，6人部分缓解，7人病情稳定。其中，接受高剂量治疗（1 × 108个CAR-T细胞）的生殖细胞肿瘤患者的客观缓解率（ORR）最高，达到了57%（4/7）。

而在同一天，BioNTech公司在欧洲肿瘤内科学会2023年会（ESMO 2023）上公布了BNT211的最新数据。

更新的数据包括了44名CLDN6阳性实体瘤患者，他们接受了CLDN6-CAR-T细胞疗法的单独治疗或联合CARVac疫苗治疗，其中生殖细胞瘤16人、卵巢癌17人，其他实体瘤11人。

在剂量递增的过程中，观察到不良事件具有剂量依赖性增加，44例安全性可评估的患者中有23例出现了细胞因子释放综合征（CRS）。大多数为不良事件为1级和2级，其中1例为3级，1例为4级。2例患者出现神经毒性，但情况轻微且具有自限性。

在所有44例患者中，38例疗效可评估，这38名患者的客观缓解率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）为74%。27名患者接受了高剂量的CLDN6-CAR-T细胞治疗（1 × 108个CAR-T细胞）单药治疗或联合CARVac治疗，在该高剂量水平下，ORR为59%，DCR为95%，此外，在同一队列中，接受CARVac联合治疗的患者显示出CAR-T细胞持久性的延长。