Adv Sci：四川大学张凌琳等开发新的水凝胶，通过调控细胞异质性促进糖尿病创面愈合

糖尿病是一种慢性代谢疾病。约25%的糖尿病患者会出现伤口延迟和不愈合，导致持续疼痛甚至下肢截肢。这一临床问题主要源于两个相互关联的核心病理因素：细菌感染和组织缺氧。因此，迫切需要针对伤口细菌感染和缓解缺氧的新疗法，以加速糖尿病感染伤口的愈合。

感染是糖尿病伤口愈合延迟的主要原因。因此，控制细菌感染对于糖尿病伤口的有效愈合至关重要。在对抗糖尿病伤口中的细菌感染方面，抗生素治疗仍是感染管理的临床金标准。然而，抗生素滥用问题的加剧推动了多重耐药细菌株的日益增长。

因此，许多研究聚焦于开发与传统抗生素不同的新型抗菌剂。基于多酚与金属离子配位的金属-酚类网络（MPN）在功能性生物材料设计领域引起了广泛关注。MPN具有多种优势，如制造简单、来源丰富，以及多酚和金属离子的生物活性组合。

由于镓和铁在离子半径、电离势和电子亲和力上的相似性质，细菌的吸收机制无法区分镓和铁。镓在生理环境中无法还原，而铁相关的生物活动依赖铁的氧化还原循环。因此，镓干扰了依赖铁的生物过程。

通过用镓替代铁，细菌的铁代谢受损，导致体外细菌存活率下降。但MPN 纳米粒的配位螯合过程过快仍是一大难题，二乙基二硫代氨基甲酸盐（DEDTC）等配位调节剂因金属螯合能力强、细胞毒性低且具有抗菌性，常被用作MPN 的螯合剂以延缓其快速螯合。

缺氧是阻碍糖尿病伤口愈合的另一个重要因素。由于高血糖环境、代谢需求大和血液循环不良，伤口常常出现氧气供应不足。现有增强慢性糖尿病伤面氧气供应的治疗方法包括高压氧治疗、促进毛细血管形成的方法以及应用模拟血红蛋白的携氧生物材料。

然而，这些方法受限于氧气穿透力不足和氧气释放速度较快。因此，需要寻找新的治疗策略，以显著改善糖尿病伤口内的缺氧微环境。过氧化钙（CaO₂）作为一种金属氧化物，可在过氧化氢酶（CAT）作用下与水反应生成氧气，从而改善组织缺氧；以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）为稳定剂修饰CaO₂纳米粒，可制备出粒径均一、可控的纳米粒，将其与生物相容性良好的水凝胶复合，可构建持续释氧的复合体系。

该策略不仅能显著延长释氧时间，且研究证实，水凝胶中携氧载体释放的氧气，其组织穿透深度远高于直接使用气态氧，能更有效地缓解组织缺氧、促进组织修复。

 CF-CPGaMPN水凝胶合成及其治疗糖尿病感染伤口的示意图（摘自Advanced Science）

基于上述分析，本研究研发了一种依赖血糖浓度的按需释药水凝胶体系（CF-CPGaMPN），该体系可同时解决糖尿病创面的细菌感染与缺氧问题，促进感染创面愈合，并创新性探究了其调控糖尿病创面细胞行为的深层机制。

水凝胶的自修复特性使其能适配各类不规则创面，并在受损后实现自我修复；糖尿病创面微环境中的葡萄糖作为激活药物释放的 “智能钥匙”，可使水凝胶中的硼酸酯键在高糖环境下断裂，包载的 GaMPN 纳米粒从水凝胶中释放，实现葡萄糖触发的按需释药。

GaMPN 纳米粒对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抗菌活性，能有效破坏细菌生物膜的形成，促进糖尿病感染创面愈合。同时，水凝胶中负载的 PVP@CaO₂与 CAT 植入糖尿病创面后，CaO₂从水凝胶中缓慢释放并在组织液中水解，生成氢氧化钙与过氧化氢（H₂O₂），H₂O₂经 CAT 催化分解为氧气和水，持续的释氧作用可改善创面组织的局部缺氧状态。

因此，本研究通过 scRNA-seq 技术探究了 CF-CPGaMPN 水凝胶调控糖尿病创面细胞行为的作用机制。综上，本研究提出的 CF-CPGaMPN 水凝胶为糖尿病感染创面的修复提供了新方案，可显著加速创面愈合进程；通过阐明其促创面愈合的作用机制，本研究也为未来定制化设计和评估糖尿病创面修复用生物材料，提供了全新的思路与策略。