一喝酒就脸红的“东亚”突变基因，增加冠状动脉疾病风险，但有药能治！

一般人在饮酒后，酒精会被体内的乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenases，简称ADH）分解成乙醛。乙醛会被乙醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase 2，简称ALDH2）进一步分解成乙酸。在此过程中，产生的中间产物乙醛具有生物毒性，为一级致癌物。所幸身体里的ALDH2能够将乙醛代谢掉，转化为无毒的乙酸，并最终分解为二氧化碳和水。一喝酒就脸红的人就是缺乏ALDH2，而使乙醛在体内堆积，造成脸红、心跳加快、头痛和恶心反胃的症状。喝酒会脸红的人，除了脸红之外，颈部、肩膀甚至全身，也可能会发红。

ALDH2是酒精代谢第二步中的关键酶，对于解毒有毒醛类至关重要。喝酒脸红的人携带ALDH2基因突变（ALDH2*2），该突变导致ALDH2基因上E504K位置的谷氨酸被赖氨酸取代，改变底物进入ALDH2催化活性位点，使ALDH2酶活性降低，无法快速分解乙醛。此外，ALDH2*2通过增加内皮细胞的氧化应激和炎症，导致人体血管功能受损，与多种神经疾病、心血管病、皮肤病、药物代谢异常和不同类型的癌症相关。

冠状动脉疾病（CAD）是一种由多种遗传和环境因素相互作用引起的复杂疾病，而饮酒是CAD的危险因素。尽管在对非亚裔个体的研究中乙醇不是导致CAD的主要因素，但东亚人种的高ALDH2*2携带，意味着它可能对亚裔有重大影响。因此，确定ALDH2*2和饮酒对CAD的综合影响，来制定预防策略对降低ALDH2*2携带者的CAD风险至关重要。

就CAD而言，内皮细胞（EC）是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构在维持心血管稳态中发挥关键作用。EC功能障碍与多种人类心血管疾病有关，是导致CAD的主要原因。ALDH2*2可增加血管炎症，从而与EC功能障碍相关。然而，ALDH2*2诱导的EC功能障碍的详细机制仍不清楚。

1月25日，斯坦福大学研究团队在Science Translational Medicine上发表了题为“SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant ”的研究成果。该研究表明，导致喝酒后面部发红的ALDH2基因突变通过诱导EC功能障碍，增加CAD风险。此外，已获得FDA批准上市的药物SGLT2抑制剂Empagliflozin（恩格列净，2型糖尿病药物）能够预防和治疗ALDH2基因突变相关的EC功能障碍。

图2 研究成果（图源：[1]）

研究人员在日本生物银行的一项大型全基因组关联研究（GWAS）中发现，ALDH2*2是与CAD相关的最强的单核苷酸多态性之一；内皮功能的临床评估表明，携带ALDH2*2的人类参与者在轻度饮酒后表现出血管舒张功能受损；使用人类诱导的多能干细胞衍生的ECs（iPSC-ECs）和CRISPR-Cas9校正的ALDH2*2 iPSC-ECs，研究人员在体外模拟了ALDH2*2诱导的EC功能障碍，证明了氧化应激和炎症标志物的增加以及一氧化氮（NO）生成和血管形成能力的降低，且乙醇暴露进一步加剧了这种情况；随后发现，SGLT2i（如：恩格列净）可减轻ALDH2*2相关的EC功能障碍；对ALDH2*2敲入小鼠的研究进一步证明，恩格列净可减轻体内ALDH2*2介导的血管功能障碍；从机制上讲，恩格列净抑制Na+/H+交换器1（NHE-1）功能，并激活AKT激酶和内皮NO合酶（eNOS）通路，以改善ALDH2*2诱导的EC功能障碍。