Nlrp1炎症小体、Caspase-1或Caspase-6对阿尔茨海默病认知障碍的治疗潜力

核苷酸结合寡聚结构域、富含亮氨酸重复和Pyrin结构域的蛋白1 (Nlrp1)炎性小体、Caspase-1 (Casp1)和Caspase-6 (Casp6)的顺序激活与原代人类神经元培养和阿尔茨海默病(AD)神经变性有关。为了在体内验证Nlrp1-Casp1-Casp6途径，作者在Nlrp1、Casp1或Casp6缺失遗传背景上生成了appSwedish/Indiana J20 AD转基因小鼠模型，并在4 - 5月龄小鼠进行研究。在J20小鼠中，新物体识别评估的情景记忆缺陷通过Nlrp1、Casp1或Casp6的遗传消融得到了正常化。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00881-1

有效预防和治疗阿尔茨海默病(AD)需要替代方法。目前的治疗方法虽然有用，但效果有限。因此，治疗公认的AD病理正在发展中。作者的前提是，神经元功能障碍在早期ad相关认知衰退和损害的潜在分子机制将是一个理想的治疗靶点，从而避免在老年人中引发认知丧失和随后的痴呆的多因素原因。

在AD脑和人类中枢神经系统原代神经元培养中，已经发现了一条连接神经元内核苷酸结合寡聚结构域、富含亮氨酸重复和Pyrin结构域的蛋白1 (Nlrp1)炎症小体和Caspase-1 (Casp1)介导的神经炎症到Caspase-6 (Casp6)介导的轴突变性的退行性通路。活跃的Casp6在散发性和家族性AD脑神经炎性斑块、神经纤维缠结和神经pil线中含量丰富。它在内嗅皮层和海马Cornu amonis 1 (CA1)的出现与非认知受损老年人的情景记忆和语义记忆表现的下降有关。

小鼠海马CA1锥体神经元中人类自激活Casp6的条件表达诱导了可逆的年龄依赖性认知障碍，在缺乏斑块和缠结的情况下与炎症和神经退行性变相关。在人中枢神经系统原代神经元培养和细胞系中，活性Casp6可切割淀粉样前体蛋白(app)、Tau蛋白和几种ad相关突触和细胞骨架神经元蛋白，caspases间接增加Aβ水平。

激活的Casp6本身不会导致细胞死亡，但会导致人类皮质原代和ngf缺失的小鼠感觉神经元轴突变性。活性Casp6微注射诱导CA1神经元突触传递丢失和退变，活性Casp6表达的CA1神经元不能启动长期增强。总之，这表明Casp6活性与AD前的神经元功能障碍和轻度认知障碍(MCI)有关。

Casp6 在人中枢神经系统原代神经元培养物中被 Casp1 激活。Casp1与认知能力下降和AD有关。激活Casp1触发炎症前白细胞介素-1-β (IL-1β)的成熟。活性Casp1和IL-1在AD中增加。IL-1与胶质细胞增生、记忆障碍、促炎细胞因子的产生和白细胞浸润有关。CASP1基因变异与更低的IL-1β水平、更好的执行功能表现和更好的记忆功能趋势相关，并预测加速从MCI到AD的进展。Casp1抑制剂VX-765可以延迟或逆转小鼠Nlrp1和Casp1的认知消融，防止lps诱导的Casp6激活。

概述Nlrp1、Casp1和Casp6基因消融在j20介导的神经退行性变和认知障碍中的结果的示意图。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00881-1

总之，这些研究表明Nlrp1/Casp1/Casp6神经退行性通路与衰老和AD的认知能力下降有关。然而，这三个基因在体内的作用还没有在早期基因相同的AD小鼠中进行研究，以避免间接淀粉样蛋白或与年龄相关的继发效应，这将使数据解释和结论复杂化。在这里，作者研究了Nlrp1、Casp1和Casp6在J20认知缺陷、炎症和a β产生和沉积中的早期作用，方法是将J20放置在三个基因的纯合或杂合空背景上。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Joseph Flores et al. Therapeutic potential of Nlrp1 inflammasome, Caspase-1, or Caspase-6 against Alzheimer disease cognitive impairment. Cell Death Differ 2021 Oct 8. doi: 10.1038/s41418-021-00881-1.