致癌代谢物2HG竟是肥胖“隐形推手”？！Nat Metabol 最新研究中科学家揭秘肥胖发生新机制

肥胖问题正以惊人速度蔓延：世界卫生组织（WHO）数据显示，过去几十年全球肥胖人口增长近 3 倍，目前约 6.5 亿成年人受肥胖困扰。肥胖不仅影响体型，更与 2 型糖尿病、心血管疾病甚至癌症等慢性疾病密切相关。在这场代谢健康保卫战中，棕色脂肪组织（BAT）被寄予厚望——它能通过燃烧能量产生热量，堪称人体的“天然燃脂炉”。然而，当棕色脂肪因某些病理条件失去 “燃脂” 能力，转变为类似白色脂肪的表型（即 “漂白” 现象）时，肥胖及代谢紊乱的风险便会显著升高。

近日，发表在《Nature Metabolism》杂志上的一项研究，就揭开了棕色脂肪“漂白”的神秘面纱。来自科隆大学等机构的科学家团队发现，线粒体功能障碍引发的致癌代谢物2 - 羟基戊二酸（2HG）积累，是驱动棕色脂肪“褪色” 的关键因素——这一发现为开发肥胖及代谢疾病的新疗法提供了精准靶点。

线粒体“罢工”，棕色脂肪“变懒”

棕色脂肪的核心功能依赖线粒体的高效运作，而线粒体基质蛋白酶 CLPP 是维持其正常功能的“守护神”。研究团队构建了 CLPP 基因敲除（KO）小鼠模型，发现 CLPP 缺失会导致棕色脂肪出现显著的 “漂白” 表型：脂滴异常增大（野生型脂滴平均面积约 500μm²，敲除小鼠增至 1000μm² 以上），且细胞内线粒体数量虽多却形态异常（部分线粒体 cristae 减少、基质变淡）。

令人意外的是，这种“漂白”并非由于能量代谢核心指标——氧气消耗率（OCR）和脂肪酸氧化能力下降导致。实验显示，CLPP 敲除小鼠的棕色脂肪组织在基础和刺激状态下的 OCR 与野生型无显著差异，甚至通过线粒体生物合成增加部分代偿了功能缺陷。这提示，棕色脂肪“漂白”存在更隐蔽的分子机制。

CLPP的缺失会导致细胞自主性的棕色脂肪组织增白

通过代谢组学分析，研究团队锁定了关键“嫌疑人”——2-羟基戊二酸（2HG）。在 CLPP 敲除小鼠的棕色脂肪中，2HG 水平较野生型升高 2.7-3.7 倍，且这一现象在脂肪特异性敲除（AKO）和棕色脂肪特异性敲除（BKO）模型中均稳定出现。进一步研究发现，2HG 的积累源于丝氨酸合成途径关键酶 PHGDH 的异常激活——CLPP 缺失会使 PHGDH 活性增加约 50%，而该酶的“副产物”正是 2HG。

为证实 2HG 的直接作用，研究团队进行了“因果测试”：向野生型棕色脂肪细胞添加细胞渗透性 d-2HG，仅 72 小时就诱导出显著的脂滴扩大（脂滴面积增加约 80%）；反之，用 PHGDH 抑制剂 NCT503 处理 CLPP 敲除细胞，可使 2HG 水平降低 60% 以上，同时逆转脂滴异常增大。这些实验明确证明，2HG 是棕色脂肪 “漂白” 的关键介导者。

2HG 为何能强力驱动棕色脂肪“褪色”？研究发现其通过两种机制发挥作用：

表观遗传重塑：ChIP-seq 分析显示，d-2HG 会导致棕色脂肪细胞中 H3K4me3（一种激活型组蛋白修饰）在脂代谢相关基因（如 SREBP1、C/EBPβ）启动子区域富集，直接促进脂肪合成基因的表达。例如，调控胆固醇合成的 Hmgcr 基因启动子区 H3K4me3 信号增强 2 倍以上，导致细胞内胆固醇水平下降约 30%。

细胞核力学改变：原子力显微镜（AFM）测量发现，CLPP 敲除细胞的细胞核杨氏模量（反映硬度）从野生型的 30kPa 降至 15kPa，而 d-2HG 处理的野生型细胞也出现类似软化（降至 18kPa）。这种软化与胆固醇代谢异常相关——补充胆固醇可使细胞核硬度回升至 25kPa，而用他汀类药物抑制胆固醇合成则加剧软化。

这项研究不仅揭示了线粒体功能障碍-2HG-棕色脂肪“漂白”的全新通路，更为肥胖治疗提供了潜在策略：

1. PHGDH 抑制剂：NCT503 在动物实验中已显示出潜力——连续 14 天腹腔注射可使 CLPP 敲除小鼠的棕色脂肪 2HG 水平降低 55%，脂滴形态恢复接近野生型。

2. 胆固醇代谢调节：通过补充不饱和脂肪酸或调控核膜胆固醇组成，可能改善细胞核力学特性，逆转棕色脂肪功能异常。

值得注意的是，2HG 作为已知的致癌代谢物，其在棕色脂肪中的积累可能还关联代谢疾病与癌症风险的交叉，这为未来跨疾病研究提供了新视角。

小结

从线粒体功能异常到 2HG 介导的表观遗传与细胞力学改变，这项研究层层揭开了棕色脂肪“漂白”的神秘面纱。当我们找到“唤醒”棕色脂肪的钥匙——抑制 2HG 生成或阻断其作用，或许就能让人体的 “天然燃脂炉” 重新高效运转，为对抗肥胖及代谢疾病开辟新道路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kaul, H., Isermann, L., Senft, K. et al. 2-hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-025-01332-8