大咖专访—帕金森症生物标志物的两位探索者及其背后的团队
来源：本站原创 2019-04-03 19:01
一次由迈克尔·J·福克斯帕金森症研究基金会 (MJFF) 的 Nicole Polinski 博士和 Abcam 的 Elnaz Atabakhsh 博士参加的访谈讨论了开发帕金森症生物标志物的重要性以及 MJFF 和 Abcam 之间的合作关系。目前帕金森症正在使用的生物标志物有哪些？为什么在此条件下还需要增加其他的生物标志物？Nicole：目前帕金森症的诊断依据主要是运动症状的存在与否。患者通
一次由迈克尔·J·福克斯帕金森症研究基金会 (MJFF) 的 Nicole Polinski 博士和 Abcam 的 Elnaz Atabakhsh 博士参加的访谈讨论了开发帕金森症生物标志物的重要性以及 MJFF 和 Abcam 之间的合作关系。
目前帕金森症正在使用的生物标志物有哪些？为什么在此条件下还需要增加其他的生物标志物？
Nicole：目前帕金森症的诊断依据主要是运动症状的存在与否。患者通常会出现颤抖症状，或平衡性和步态方面的问题，且需要接受一系列测试，以确定是否存在运动功能障碍的典型特征。这种疾病只有在事后才能真正得到确认。
其实我们正在开发一种成像生物标志物；它是一种检测多巴胺转运蛋白水平的脑部扫描。根据我们得到的结果，帕金森症患者的多巴胺转运蛋白水平比健康对照组少。
所以，这是一个可以告诉你是否有可能罹患帕金森症的很好的解读。然而，也有一部分患者虽然出现了相应症状，但却没有证据表明其多巴胺转运蛋白水平降低。这些患者会被认为具有不同情况的病症。
现在，诊断的主要依据是运动症状，有时也会附加大脑扫描，但扫描费用非常昂贵，所以很少使用。这就产生了一个问题，因为运动症状可能会由于患者的感受不同而发生波动。
我认为我们大概都遇到过这样的情况，当我们因为某个症状而去看医生时，症状却突然消失了。帕金森症患者也会出现这样的状况。使用这种主观的解读方式，其结果可能会因为就诊医生及其对帕金森症的经验等各方面的差异而有所不同。
针对这种疾病我们需要一种更好的诊断方法，这种方法不那么主观，而且随着时间的推移会更加稳定，并且最终可以帮助追踪病情的进展。
神经炎症如何对帕金森症的发病机理产生促进作用？它会在什么时候出现？有哪些可检测的神经炎症标志物？
Nicole：这仍然是一个悬而未决的大问题：神经炎症出现后是否会加重帕金森症的病情，或者帕金森症是否是因为神经炎症所引发的。
我们认为帕金森症可能不仅仅是一种疾病，而是多种疾病的综合。在某些情况下，炎症可能会导致帕金森症的发展，例如头部创伤。然而，如果某种基因突变被证明与帕金森症相关但与炎症无关，那么我们会认为神经炎症可能只是病情发展的产物。
目前，我们还未找到有效的帕金森症生物标志物，所以我们正在测试不同的检测方法和不同的平台，以观察它们能否检测出帕金森症患者和健康对照组之间的差异。我认为下一步将是确定患者之间是否存在一些免疫特征差异。
这项工作目前还处于早期阶段；有很多问题可能会影响患者的炎症特征，例如特定的时间段，接触到流感等病毒，以及可能会受到样本采集和制备方法的影响等。
利用帕金森症模型，我们希望能梳理出几条通路，或者能够更好的了解影响该疾病的通路，以便能在其上游或下游找到不随时间或其他因素波动的因素。这样我们就能够开发出一种可提供更优解读效果的诊断测试。
迈克尔·J·福克斯基金会与 Abcam 如何合作探索新型帕金森症生物标志物？
Elnaz：Abcam 和迈克尔·J·福克斯基金会已合作近十年的时间。该合作旨在为帕金森症中难以检测的靶标开发抗体。
最近，Abcam 和 MJFF 的合作扩展到了我们的多重检测平台。这项特定研究的目的是尝试确定我们能否梳理出神经炎症的一些细节。例如，它是慢性的还是急性的？是否存在特定于性别的因素？我们能否使用血清样本的检测数据替代脑脊液的检测数据？
该研究目前使用的是 Abcam 的 FirePlex 平台，这是一个包含了内部生物标志物开发平台和内部抗体的多重检测平台。它是一个能真正为我们提供所需内容的独特工具。
这是一次真正的合作，MJFF 的科研人员为我们提供反馈，这使得我们的实验团队能够建立起全面的神经炎症检测组合(Panel)。
Nicole： 我想说，这种伙伴关系的最大优势在于它的协作性。经过数次的迭代工作和大量的细化工作来改进已经存在的内容。
FirePlex 平台是如何运作的？
Elnaz： FirePlex 技术 是大约十年前在麻省理工学院开发的，它使用光刻技术将液体聚乙二醇 (PEG) 聚合成生物惰性颗粒。FirePlex 最初是一个基于多重核酸的检测平台，利用公司内部的抗体开发技能，我们已扩展至针对多重免疫检测进行开发。
目前，我们有两种免疫测定方法；一种是为筛选而设计的，它以 384 孔板的格式在一个简易、自动化的工作流中运行。第二种是一个 96 孔板格式的平台，它的设计用途是为了发现生物标志物。这些多重检测是专为并未锁定具体寻找目标、只想广泛浏览检测范围的研究人群而设计的。
FirePlex 技术的应用目的非常简单：提供一个可以利用少量样本来探寻生物标志物以及对研究进行验证的平台。
我们知道，当众多特定的研究团队希望使用有限的样本容量开展数以百计的项目时，我们不可能要求临床医生仅为我们的一个项目提供几百微升或几百毫升的样本。因此，能够支持有限的样本输入，并在不耗尽宝贵样本的情况下继续推进生物标志物的研究是至关重要的。
能够在无需样本分析的情况下直接针对生物流体开展工作也很重要，因为这意味着不会在测定中引入可能带来人工产物的额外变量。
几乎我们所有的检测组合都从合作者那里获得过反馈。我们认为这一点非常重要，因为科学并非存在于真空中，它是靠真正的合作与努力换来的。
你们目前都有哪些发现？
Elnaz： 我们正在寻找可能有助于将帕金森症患者与其他人区别开来的蛋白质和微小RNA 生物标志物。从免疫分析中，我们鉴定出了一些可能有价值的个体分析物。
基于初步研究，我们认为神经炎症可以为帕金森症提供良好的生物标志物。我们需要进一步调整检测组合设计，并对所包括的目标进行一些修改。我们可能还会将这些检测组合细分为强表达项和弱表达项，以便进一步加强对这些分析物的检测。
从微小RNA 的角度来看，我认为我们从血清中观察到的神经特异性微小RNA 的富集是很有研究价值的。这是一个很好的内部验证，因为你可以看到这些不同的阵列之间存在着某种程度的交流。这些现象的具体意义还有待我们去探寻。
我们预计 RNA 测序数据可能有助于缩小检测组合的范围并提供一种不同的检测组合信息。
您认为我们现在距离生产出一整套能有助于诊断、预诊断和预治疗帕金森症的生物标志物还有多远？
Nicole： 我们已经取得了前所未有的进步。推动这项工作的一个方面就是患者集群的产生和他们对研究的参与。
我们拥有很好的帕金森症模型，但我们需要了解患者在实际生活中的状况。这就是为什么迈克尔·J·福克斯基金会和其他团体都在对患者集群进行投资并大量收集有关患者及其临床症状方面信息的原因。
我们还对患者进行纵向监测，以便关注疾病的进展，并在生物流体样本中寻找变化，以查看各种症状读数（如神经炎症）与疾病状态之间是否存在相关性。
我们投注了大量的努力来观察和分析患者在 DNA、RNA、脂质、炎症的特征和其他变量方面的差异，以求了解帕金森症的病理、发展状况和病症异质性。这一系列工作所得到的结果可能并不是直接告诉你能否罹患帕金森症，而是说某个分子特征可能会增加或减少你罹患帕金森症的风险。
Elnaz： 人们对于这种多重基因特征认定的观念可能需要一段时间来接受，但我认为我们现在已经开始把它看作是一种识别生物标志物的标准且公认的方法了。
对于有些内容，人们已经普遍认识到了，例如，蛋白质生物标志物在指示某些疾病的存在方面发挥着巨大的作用，但它们可能无法指示特定疾病的演化阶段、进展程度或严重等级等。将类似脂质或基因组等标记物结合起来也有望降低误诊的可能性。
下一年的帕金森症研究将会是什么样子？
Nicole： 从我们的患者集群中获取的这些分析信息将会是非常有用的，尤其是从我们纵向跟踪的患者中所获得的信息。我们会对这些来自患者的样本进行观察和剖析，并探索其中是否存在任何可以引领我们前进的线索，这方面的前景是非常值得期待的。
读者可以从哪里获得更多信息？
关于 Nicole Polinski 博士
Nicole 拥有卡拉马祖学院 (Kalamazoo College) 的生物学学士学位和密歇根州立大学 (Michigan State University) 的神经系统科学博士学位。她之前的研究专注于描绘和改善针对老年人大脑的基因疗法，以适用于治疗与年龄相关的神经退行性疾病，如帕金森症。
除了拥有针对帕金森症的研究经验以外，Nicole 还曾在美国国会山 (Capitol Hill) 与神经科学学会和 MJFF 的公共政策项目组一起为神经科学和帕金森症的研究募集过资金。
在 MJFF，Nicole 负责管理临床前工具和临床前模型组合，她与学术团体、合同研究组织和制药合作伙伴合作，以推动基金会为帕金森症药物开发项目和基础研究团体研发、制作及推广新型研究支持工具的工作。
关于 Elnaz Atabakhsh 博士
Elnaz 拥有渥太华大学 (University of Ottawa) 的生物化学荣誉学士学位和西安大略大学 (University of Western Ontario) 的生物化学博士学位。在加入 Abcam 之前，她还在麻省总医院(Massachusetts General Hospital) 癌症中心开展过博士后研究。
她的研究重点在于癌症发展和演化过程中信号程序的异常，以及表现遗传调节因子促进癌症拷贝数量的机制。
作为 Abcam 多元分析项目高级产品经理，Elnaz 目前负责为多重检测实验相关产品的开发、商业化和与及相关合作项目进行塑景。
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