Nat Commun：从被动保护到主动防御，揭秘染色体端粒的抗癌新机制

在细胞的微观世界里，染色体端粒一直被视为细胞衰老和癌症的关键“守护者”，其就像一顶顶小小的帽子戴在染色体的末端，保护着染色体不受损伤。然而随着机体年龄的增长，端粒会逐渐变短，当其变得足够短时就会向细胞发出停止分裂的信号，这是细胞防止癌变的一种重要机制。

然而，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“A CPC-shelterin-BTR axis regulates mitotic telomere deprotection”的研究报告中，来自日本京都大学等机构的科学家们通过研究发现，端粒不仅仅是一个被动的“警报器”，其在细胞面临压力时还能主动出击开启一种全新的抗癌防御机制。

端粒的结构非常特殊，其能通过形成一种被称为“t-loop”（端粒环）的结构将染色体的末端隐藏起来，从而避免激活一种名为ATM的蛋白激酶，这种激酶一旦被激活，就会引发细胞的DNA损伤响应（DDR）；这种机制就像是细胞内部的一个“安全开关”，在正常情况下，端粒通过t-loop结构将这个开关保持在关闭状态，防止细胞因误判而进入不必要的应激反应。

然而，当细胞进入有丝分裂阶段并被阻滞时端粒就会发生线性化，从而暴露出染色体末端并激活一个局部的、依赖于ATM的DDR。这种DDR能够检测到染色体末端的异常，并触发一系列的细胞反应，包括细胞周期停滞或细胞死亡，从而防止受损细胞继续分裂。这一过程被称为MAD（有丝分裂阻滞依赖性）端粒去保护。这项研究中，研究人员通过联合研究揭示了端粒在避免癌症方面的一个“意外机制”，他们展示了端粒如何通过一种复杂的主动机制将染色体末端暴露出来以应对有丝分裂期间的压力。

TRF1的相互作用或能揭示CPC和BLM在MAD端粒去保护中的作用

研究者Cesare教授解释道，大多数人认为端粒只是随着细胞分裂而逐渐缩短的被动存在，这是一种在衰老过程中使用的被动安全机制，但我们的研究结果表明，端粒要活跃得多，其能迅速响应压力并主动打开，从而激活一种类似于衰老的细胞反应来避免癌症发生。这种反应会导致细胞周期停滞或细胞死亡，阻止那些染色体出现错误的受损细胞继续分裂，研究者指出，端粒可能还有一种之前未知的抗癌机制，这一研究发现不仅对端粒研究领域具有重要意义，还可能为癌症治疗提供新的思路—通过靶向端粒来诱导癌细胞死亡。

本文研究揭示了端粒在细胞应激反应中的“主动性”，文章中，研究人员通过包括无偏倚的蛋白质相互作用组学、生化筛选、分子生物学和超分辨率成像技术等一系列复杂实验揭示了一个关键的蛋白质复合体—染色体乘客复合体（CPC）和BLM-TOP3A-RMI1/2（BTR）复合体，其在有丝分裂阻滞期间能共同作用导致端粒去保护。具体来说，CPC的一个组分—Aurora激酶B（AURKB）会在有丝分裂阻滞期间磷酸化端粒蛋白TRF1和TRF2。TRF1的磷酸化增强了CPC与TRF1的相互作用，而TRF2的磷酸化则促进了端粒的线性化，并能激活依赖于BTR的DDR；这一过程不仅揭示了端粒在细胞分裂过程中的动态变化，还为理解端粒如何在细胞应激时发挥保护作用提供了新的视角。

这项研究发现为癌症治疗带来了新的希望，如果科学家们能开发出针对端粒去保护机制的药物，或许就能诱导癌细胞进入不可逆的衰老或死亡状态，从而为癌症患者提供一种新的治疗选择。此外，这项研究还可能帮助科学家更好地理解细胞衰老和癌症之间的复杂关系，为开发延缓衰老和预防癌症的新策略提供理论基础。总之，端粒“主动防御”机制的发现不仅让科学家们对细胞内部的复杂调控有了更深刻的认识，也为未来的医学研究和癌症治疗开辟了新的道路。正如Cesare教授所说的那样，端粒不仅仅是细胞衰老的时钟，其还是细胞对抗癌症的“秘密武器”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Romero-Zamora, D., Rogers, S., Low, R.R.J. et al. A CPC-shelterin-BTR axis regulates mitotic telomere deprotection. Nat Commun 16, 2277 (2025). doi：10.1038/s41467-025-57456-8