《自然·医学》：大获成功！2期临床研究结果显示，间充质干细胞疗法可有效延缓阿尔茨海默病进展，脑萎缩减少近50%

我们都知道，阿尔茨海默病（AD）的疾病修饰疗法只有目前获批的三款单抗药物，尽管能够有效延缓疾病的进展，但三款药物都有20%左右，甚至更高的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险，以及潜在的脑萎缩进展和注射相关反应等不良事件，对治疗安全性造成了一定影响。

因此，追求不同类型的新治疗策略是该领域研究人员努力的方向之一。

由于AD患者通常存在血脑屏障系统的失调和神经炎症，近年来，具有促血管生成、抗炎、免疫调节和组织修复功能的间充质干细胞疗法，在AD治疗中的作用得到了一些开发，小鼠实验显示，静脉内间充质干细胞注射可以减少磷酸化tau和神经炎症。

今天的《自然·医学》杂志刊登了一项双盲随机对照2a期临床试验的结果，使用骨髓来源的同种异体间充质干细胞产品laromestrocel治疗轻度AD，治疗组与安慰剂组的治疗中安全性相似，且没有报告输注相关反应、超敏反应和ARIA。与安慰剂组相比，治疗组的疾病进展和脑萎缩减缓，神经炎症减少。

这项试验于2021-2022年间在美国10个医学中心招募了49例轻度AD患者，以1:1:1:1的比例随机分配至4个组中，治疗时间均为4个月，组1为安慰剂组（每月一次），组2-4为治疗组，组2第一剂输注2500万个细胞，后3个月每月输注一次安慰剂；组3每月输注一次2500万个细胞；组4每月输注一次1亿个细胞。随访时间为39周。

主要结局方面，共有3例受试者在输注后4周内出现治疗中严重不良事件（TE-SAE），3个治疗组中各有1例，分别为3级贫血、4级腰椎神经根病和4级急性呼吸衰竭，均与既往疾病有关，与研究药物无关，并且均得到处理。治疗组的TE-SAE发生率与安慰剂组没有显著差异。

其他的不良事件（AE）中最常见的为COVID-19和尿路感染，没有出现死亡，或者是TE-AE导致的研究/治疗中断。血液学、化学、凝血或尿液指标方面未观察到具有临床意义的变化。没有受试者报告输注相关反应、超敏反应和ARIA。

研究的安全性结局

这表明，laromestrocel在不同剂量下的单次和多次给药方案均具有良好的安全性和耐受性。

次要结局方面，研究预先指定的结局为复合阿尔茨海默病评分（CADS）在39周时相比基线的变化。CADS包括了日常生活活动能力（ADCS-ADL）、临床痴呆评分（CDR-SB）、阿尔茨海默病评估量表-认知分表（ADAS-Cog-13）和左侧海马体积（通过MRI评估）。

结果显示，安慰剂组的CADS呈进行性下降，即疾病逐渐恶化，而这种进行性下降在单独的治疗组2和总体的治疗组2-4中均显著改善。每个治疗组单独评估时，组2和组4均有显著改善。

探索性结局方面，所有受试者都接受了蒙特利尔认知评估（MoCA）、简易精神状态评估（MMSE-2）、CDR-SB和ADAS-Cog-13对认知和功能的评估。3个治疗组的MoCA和MMSE-2评估结果都表现出改善趋势，但没有显著影响CDR-SB和ADAS-Cog-13。

安慰剂组（黑）、治疗组2-4（蓝、粉、玫红）的CADS、MoCA和MMSE-2评分

AD患者的脑萎缩涉及多个脑区，包括颞叶、枕叶、顶叶和额叶的广泛区域，尤其是海马，通常在疾病进展早期开始。本次试验中，安慰剂组接受MRI追踪的结果也表现出全脑和多个脑区体积的持续萎缩，而3个治疗组则有所减缓，组3和组4的减缓具有统计学显著性，减缓最多的为组3的57%，组2-4联合分析的结果为48.4%。

a：安慰剂组和治疗组4在39周时由MRI测量的脑容量变化（黄色为增加，蓝色为减少）

b：安慰剂组和3个治疗组的全脑体积变化

除此之外，治疗组的海马萎缩也有所减少，组2-4相比安慰剂组的左侧、右侧和双侧海马萎缩分别减少了62%、53%和59%，其中左侧和双侧的减少达到了统计学显著性。脑室扩大、灰质萎缩和颞叶皮层萎缩也表现出不同的改善趋势，但顶叶和枕叶皮层的萎缩没有改善。

相比安慰剂，所有治疗组的神经炎症减轻，其中组2达到统计学显著性。

事后分析显示，双侧海马体积、全脑体积和双侧脑室体积的变化均与MMSE-2评分的变化显著相关，这意味着，治疗后脑萎缩的改善与认知功能量表评分改善有关。

综上所述，试验结果表明，单次和多次laromestrocel给药治疗轻度AD患者是安全可耐受的，在次要结局中表现出认知功能和大脑结构的改善。这些结果支持laromestrocel继续进行规模更大、随访时间更长的3期临床试验，以进一步验证其安全性和有效性。