《免疫》：Aβ给小胶质细胞加“毒”油！科学家发现，Aβ会介导小胶质细胞中脂滴的积累，导致吞噬功能障碍，一种脂质催化酶是治疗关键

在阿尔茨海默病（AD）相关病理中，反应性小胶质细胞聚集在β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块周围，在早期阶段，小胶质细胞能够清除Aβ，但持续的炎症会促进神经退行性变。随着疾病进展，小胶质细胞的Aβ清除能力逐渐受损，加重Aβ积累。

在探索小胶质细胞的Aβ清除能力是如何受损的过程中，有研究显示，除了基因和蛋白质外，脂质含量的变化也会影响小胶质细胞的状态和功能，例如迁移和吞噬。多个AD风险基因如TREM2、APOE、ABCA7、ABCA1、INPP5D和CLU都直接与脂质代谢相关。

基于过去的发现，来自美国普渡大学和克利夫兰诊所的研究团队开展了新的研究，他们发现，小胶质细胞暴露于Aβ斑块时会形成脂滴，并且越靠近斑块，脂滴负荷越高，载有脂滴的小胶质细胞表现出吞噬功能障碍。

脂滴形成的关键代谢变化为游离脂肪酸的减少和三酰甘油的增加，一种能够将游离脂肪酸转化为甘油三酯的酶DGAT2促进了小胶质细胞脂滴的形成，并在AD小鼠和患者大脑中增加。靶向DGAT2的治疗改善了AD小鼠的小胶质细胞Aβ吞噬能力，减少了斑块负荷和神经元损伤。研究结果发表在今天的《免疫》杂志上[1]。

此前的研究已经将小胶质细胞中脂滴的积累与炎症、衰老和吞噬功能受损联系起来，此次，为了研究暴露于Aβ是否会诱导小胶质细胞中脂滴形成，研究人员使用5xFAD小鼠，5-7个月龄存在大量Aβ沉积时，雌性小鼠相比野生型，在分离出的小胶质细胞中能够检测到显著更高含量的脂滴，但雄性，或者是更年轻的小鼠，没有这种差异。

在5xFAD小鼠的海马切片中，脂滴负荷明显高于年龄匹配的野生型，且许多脂滴出现在Aβ斑块附近。在死亡AD患者的大脑海马中，研究人员也发现了相较无AD症状者更高的脂滴总密度，另外，与小鼠模型相一致的，AD患者海马中载有脂滴的小胶质细胞比例显著更高。

研究人员接下来研究了斑块负荷与脂滴密度之间的空间关系，并发现它们在皮层、CA1区和齿状回之间呈正相关关联。在这三个脑区中，大多数靠近斑块的小胶质细胞都充满了脂滴。在齿状回中，那些靠近斑块的小胶质细胞形态上发生变化，胞体较大、突起较短。反之，脂滴阳性小胶质细胞也主要分布在斑块附近，数量随距离增加而减少。

小胶质细胞对Aβ的吞噬是Aβ清除的关键机制，但是AD患者和小鼠中，小胶质细胞的吞噬能力会被削弱。此次，研究人员也发现，5xFAD小鼠小胶质细胞吞噬的Aβ显著减少，只有40%，而野生型为63.55%。

尽管目前看起来，Aβ和小胶质细胞脂滴之间有着密切的关联，但似乎也仅限于有关联。因此，研究人员想要证明，是Aβ诱导了脂滴的形成。

他们从野生型小鼠中提取了初级小胶质细胞在体外培养，再添加Aβ进行1、12和24小时的共培养。这使得小胶质细胞的脂质组成发生了变化，在共培养1小时后，变化最显著的类别是游离脂肪酸，尤其是链长为C20:0、C22:0和C19:0的极长链饱和游离脂肪酸。

然而，当共培养时间达到24小时时，变化最显著的由游离脂肪酸变成了甘油三酯。在位于中间的12小时时，胆固醇酯是第二大发生变化的类别，中性脂质，如甘油三酯和胆固醇酯构成了脂滴的核心，并参与细胞内的能量储存和脂肪酸代谢。整体来看，游离脂肪酸呈先增加再减少，而甘油三酯刚好相反。

这也表明了，暴露于Aβ直接促进了小胶质细胞中脂滴的形成，并且这一过程涉及游离脂肪酸向胆固醇酯和甘油三酯的转化。

二酰甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）是催化甘油三酯生物合成的关键限速酶，它在真核生物的进化上是保守的，介导脂肪酸到甘油三酯的合成。研究人员发现，DGAT2定位于脂滴周围，在AD患者的海马中，斑块周围小胶质细胞中的DGAT2也显著增加。

使用DGAT2抑制剂，研究人员在体外细胞实验中证实了其对于脂滴形成的抑制作用，小胶质细胞的吞噬能力得到增强。在小鼠体内实验中，研究人员开发了一种DGAT2降解剂，注射入11-24个月龄的5xFAD小鼠侧脑室，1周后，小鼠海马的斑块负荷减少约51%，斑块附近的脂滴阳性小胶质细胞中的脂滴负荷也减少约40%。

综上所述，这项研究揭示了一种由Aβ介导促进小胶质细胞中脂滴形成，从而产生吞噬功能障碍的机制，确定了DGAT2是潜在的治疗靶点，可以减少小胶质细胞的吞噬功能障碍，促进Aβ斑块清除或限制Aβ积累。并且根据小鼠实验的结果，这种治疗可能也适用于病理进展晚期的AD患者，具有重要意义。